Asymetryczna epoksydacja nukleofilowa
Epoksydacja nukleofilowa to tworzenie epoksydów z wiązań podwójnych z niedoborem elektronów w wyniku działania utleniaczy nukleofilowych. Nukleofilowe metody epoksydacji stanowią realną alternatywę dla metod elektrofilowych, z których wiele nie epoksyduje skutecznie ubogich w elektrony wiązań podwójnych.
Chociaż najczęściej stosowane metody epoksydacji asymetrycznej ( epoksydacje Sharplessa-Katsuki i Jacobsena ) opierają się na reaktywności katalitycznej elektrofilowych utleniaczy, nukleofilowe źródła tlenu podstawione odpowiednią grupą opuszczającą mogą również działać jako odczynniki epoksydujące. Klasyczny przykład, reakcja Weitza-Scheffera, wykorzystuje nadtlenek wodoru w warunkach zasadowych (Z = OH poniżej). Inne godne uwagi przykłady wykorzystywały podchloryny (Z = Cl) i chiralne nadtlenki (Z = OR *).
(1)
Asymetryczne wersje powyższej reakcji wykorzystywały szereg strategii uzyskiwania indukcji asymetrycznej. Do metod o najwyższej wydajności i najbardziej enancjoselektywnych należą:
- Zastosowanie stechiometrycznego chiralnego utleniacza
- Zastosowanie stechiometrycznych nadtlenków metali podstawionych ligandami chiralnymi
- Zastosowanie stechiometrycznej zasady chiralnej
- Zastosowanie polipeptydów
Chociaż mechanizmy każdej z tych reakcji różnią się nieco, w każdym przypadku chiralny katalizator lub odczynnik musi być zaangażowany w etap dodawania koniugatu determinujący enancjomerię . Cis -epoksydy są trudno dostępne metodami epoksydacji nukleofilowej. Prawie wszystkie epoksydacje nukleofilowe cis olefin dają epoksydy trans .
Mechanizm i stereochemia
Przeważający mechanizm
Mechanizm epoksydacji nukleofilowej rozpoczyna się od dodania koniugatu nadtlenku (lub innych form O-nukleofilowych) do enonu . Jony metali lub sprzężone kwasy obecne w roztworze koordynują zarówno tlen nadtlenkowy, jak i tlen enolanowy. Atak enolanu na tlen nadtlenkowy generuje produkt epoksydowy i uwalnia grupę opuszczającą.
(2)
Ponieważ proces jest stopniowy, konfiguracja wiązania podwójnego węgiel-węgiel niekoniecznie jest zachowana. Zarówno cis , jak i trans tworzą epoksydy trans w prawie wszystkich warunkach epoksydacji nukleofilowej (wyjątek stanowią metody wykorzystujące układy lantanowców-BINOL).
Warianty stereoselektywne
Sposób osiągania stereoselektywności w asymetrycznych epoksydacjach nukleofilowych zależy od zastosowanej metody. Omówiono tutaj różne metody asymetrycznej epoksydacji nukleofilowej olefin ubogich w elektrony . Zobacz poniżej przegląd zakresu substratów reakcji.
Gdy stosuje się chiralne, nieracemiczne nadtlenki, dwa stany przejściowe epoksydacji prowadzące do produktów enancjomerycznych są diastereomeryczne. Oddziaływania steryczne między nadtlenkiem, enonem i kationem wzorcowym M + wpływają na obserwowany sens selektywności.
(3)
Metody wykorzystujące nadtlenki metali modyfikowane chiralnymi, nieracemicznymi ligandami działają na podstawie podobnego mechanizmu, w którym kation metalu odgrywa rolę szablonową. Chiralne alkoholany cynku w atmosferze tlenu zostały użyte do epoksydowania niektórych klas enonów (patrz równanie (8) poniżej). Ewolucja etanu i pobieranie tlenu są dowodem na wymianę ligandów, po której następuje utlenianie pośrednich postaci alkoholanu cynku. Katalityczną wersję tej transformacji uzyskano przy użyciu chiralnych nadtlenków alkilu cynku.
(4)
Nadtlenki alkilowe litu, magnezu i wapnia były również stosowane jako asymetryczne nukleofilowe odczynniki epoksydujące. Proste ligandy winianowe i pseudoefedryny są skuteczne w połączeniu z tymi metalami; jednak niewiele jest szczegółowych informacji na temat dokładnych mechanizmów tych systemów.
W połączeniu z ligandami BINOL i wodoronadtlenkiem kumenu , alkoholany lantanowców mogą być stosowane do epoksydowania zarówno trans , jak i cisenonów z wysoką enancjoselektywnością. Badania efektów nieliniowych z tymi układami katalizatorów sugerują, że aktywny katalizator jest oligomerem.
(5)
Homopolimery aminokwasów (polipeptydów) można również stosować do przeprowadzania enancjoselektywnych epoksydacji w obecności enonu i nadtlenku. Nie pojawiły się zależności struktura-reaktywność, ale enancjoselektywności w tych reakcjach są często wysokie, a polipeptydy często można stosować, gdy inne metody zawodzą.
Kataliza przeniesienia fazowego epoksydacji nukleofilowej jest również możliwa przy użyciu katalizatorów alkaloidowych na bazie chinowca . Metody przeniesienia fazowego pozwalają na pewną zmienność stosowanego utleniacza: wodoronadtlenki , nadtlenek wodoru i podchloryny były stosowane z pewnym powodzeniem.
Zakres i ograniczenia
Optymalne warunki dla enancjoselektywnej epoksydacji nukleofilowej zależą od zastosowanego substratu. Chociaż różne substraty można epoksydować metodami nukleofilowymi, każda poszczególna metoda ma zwykle ograniczony zakres substratów. W tej sekcji opisano metody asymetrycznej epoksydacji nukleofilowej, organizując je zgodnie z budową i konfiguracją nienasyconego substratu.
Enony
Dialkilowe ( E ) -enony były najczęściej epoksydowane przy użyciu układów lantanowców / BINOL lub katalizatora winianu magnezu.
(6)
W przypadku alkiloarylo( E )-enonów, zarówno polipeptydy, jak i katalizatory lantanowców/BINOL dają dobre wydajności i enancjoselektywności. Najczęściej stosowanym polipeptydem jest poli-L-leucyna.
(7)
Aryloalkilo( E )-enony epoksydowano z wysoką enancjoselektywnością stosując stechiometryczne układy nadtlenku cynku. Z tymi substratami można również stosować polileucynę; gdy istniejące stereocentrum w podłożu zaburza poczucie selektywności epoksydacji, polileucyna jest w stanie przezwyciężyć to odchylenie.
(8)
Kataliza przeniesienia fazowego została z powodzeniem zastosowana do epoksydacji diarylowych ( E )-enonów (chalkonów). Lantanowiec/BINOL jest skuteczny również w przypadku tej klasy podłoży.
(9)
( Z )-enony są trudne do epoksydowania bez pośredniej rotacji wiązań w celu uzyskania trans -epoksydów. Katalizatory lantanowców skutecznie zapobiegają jednak rotacji wiązań i zapewniają dostęp do produktów epoksydowych cis .
(10)
Z jedynym wyjątkiem substratów tetralonu metylidenu, nie są dostępne żadne ogólne metody asymetrycznej nukleofilowej epoksydacji trójpodstawionych wiązań podwójnych.
Inne alkeny ubogie w elektrony
Nienasycone estry można epoksydować metodami elektrofilowymi lub nukleofilowymi. Epoksydowanie za pośrednictwem lantanowców zostało z powodzeniem zastosowane do cynamonianów i nienasyconych estrów β-heteroarylowych. Amidy są również epoksydowane w warunkach, w których pośredniczą lantanowce.
(11)
Epoksydacje innych wiązań podwójnych z niedoborem elektronów (podstawionych przez grupy odciągające elektrony inne niż karbonylki) mają ograniczony zakres, chociaż podano kilka przykładów. Zdolność grupy karbonylowej do koordynowania kwasowej funkcjonalności Lewisa ma kluczowe znaczenie dla większości istniejących metod.
Porównanie z innymi metodami
Asymetryczna reakcja Darzensa pomiędzy aldehydami i (alfa)-haloestrami jest skuteczną metodą syntezy estrów glicydowych. Chiralne środki pomocnicze, chiralne enolany boru i asymetryczna kataliza przeniesienia fazowego były z powodzeniem stosowane do wywoływania asymetrycznej indukcji w reakcji Darzensa.
(12)
Diastereoselektywne epoksydacje chiralnych, nieracemicznych alkenów mają tę wadę, że usunięcie związku pomocniczego bez naruszenia epoksydu jest często trudne. Niemniej jednak diastereoselektywność jest w niektórych przypadkach wysoka.
(13)
Utlenianie alkoholi epoksydowych generowanych przez epoksydację Sharplessa jest trzecią metodą enancjoselektywnej syntezy chiralnych związków α,β-epoksykarbonylowych. Warunki Swerna i Parikha-Doeringa są najczęściej stosowane do przeprowadzenia tych utleniań.
(14)
Typowe warunki doświadczalne
Na ogół epoksydacje nukleofilowe prowadzi się w atmosferze obojętnej w warunkach bezwodnych. W przypadku epoksydacji, w których pośredniczy cynk, dietylocynk i ligand są najpierw mieszane i utleniane, a następnie wprowadzany jest enon. Epoksydacje, w których pośredniczą lantanowce, zwykle wymagają dodatku do stabilizacji katalizatora; jest to najczęściej tlenek trifenylofosfiny lub tlenek trifenyloarsyny.
Epoksydacje katalizowane przeniesieniem fazowym można przeprowadzić, stosując jeden z trzech możliwych zestawów warunków reakcji: (1) podchloryn sodu w temperaturze pokojowej, (2) świeżo przygotowany 8 M podchloryn potasu lub (3) kwas trichloroizocyjanurowy w wodnym lub niewodnym roztworze warunki.
Wśród metod opartych na polipeptydach zastosowanie katalizatora przeniesienia fazowego i ośrodka trójfazowego pozwala na mniejsze obciążenie katalizatora. Można również zastosować warunki dwufazowe z użyciem zasady organicznej w połączeniu z mocznikiem/ H2O2 .