Biblioteka chemiczna

Biblioteka chemiczna lub biblioteka związków to zbiór przechowywanych chemikaliów , zwykle używanych ostatecznie w wysokowydajnych badaniach przesiewowych lub produkcji przemysłowej . Biblioteka chemiczna może składać się w prostych słowach z serii przechowywanych chemikaliów. Każda substancja chemiczna ma powiązane informacje przechowywane w jakiejś bazie danych z informacjami takimi jak struktura chemiczna , czystość, ilość i właściwości fizykochemiczne związku.

Zamiar

W wysokoprzepustowym badaniu przesiewowym odkrywania leków pożądane jest przeszukiwanie celu leku pod kątem wybranych substancji chemicznych, które próbują wykorzystać jak najwięcej odpowiedniej przestrzeni chemicznej . Przestrzeń chemiczna wszystkich możliwych struktur chemicznych jest niezwykle duża. Większość przechowywanych bibliotek chemicznych zazwyczaj nie ma w pełni reprezentowanej lub próbkowanej przestrzeni chemicznej, głównie z powodu problemów z przechowywaniem i kosztami. Ponieważ jednak nie można przewidzieć wielu interakcji molekularnych, im szersza przestrzeń chemiczna jest próbkowana przez bibliotekę chemiczną, tym większa szansa, że wysokowydajne badania przesiewowe znajdą „trafienie” - substancję chemiczną z odpowiednią interakcją w modelu biologicznym, która może zostać przekształcony w lek.

Przykładem biblioteki chemicznej w odkrywaniu leków może być seria chemikaliów, o których wiadomo, że hamują kinazy, lub w procesach przemysłowych, seria katalizatorów, o których wiadomo, że polimeryzują żywice.

Generowanie bibliotek chemicznych

Biblioteki chemiczne są zwykle tworzone dla określonego celu, a większe biblioteki chemiczne mogą składać się z kilku grup mniejszych bibliotek przechowywanych w tej samej lokalizacji. Na przykład w odkrywania leków potrzebna jest szeroka gama chemikaliów organicznych do testowania modeli chorób w wysokowydajnych badaniach przesiewowych . Dlatego większość syntezy chemicznej potrzebnej do generowania bibliotek chemicznych w odkrywaniu leków opiera się na chemii organicznej . Firma zainteresowana badaniami przesiewowymi kinaz w raku może ograniczyć swoje biblioteki chemiczne i syntezę tylko do tych rodzajów chemikaliów, o których wiadomo, że mają powinowactwo do miejsc wiązania ATP lub miejsc allosterycznych .

Generalnie jednak większość bibliotek chemicznych koncentruje się na dużych grupach różnych organicznych serii chemicznych, w których chemik organiczny może dokonać wielu zmian na tym samym rusztowaniu molekularnym lub szkielecie molekularnym. Czasami chemikalia można również kupować od zewnętrznych dostawców i włączać je do wewnętrznej biblioteki chemicznej.

W zależności od ich zakresu i projektu, biblioteki chemiczne można również sklasyfikować jako zróżnicowane zorientowane, podobne do leków , podobne do ołowiu, mimetyczne peptydy, podobne do produktów naturalnych, ukierunkowane na określoną rodzinę celów biologicznych, takich jak kinazy, GPCR, proteazy, PPI itp. Te biblioteki chemiczne są często używane w odkrywaniu leków w oparciu o cel (farmakologia odwrotna) . Wśród bibliotek związków należy wymienić Biblioteki Związków Fragmentów, które są głównie używane do odkrywania ołowiu w oparciu o fragmenty .

Projektowanie i optymalizacja bibliotek chemicznych

Biblioteki chemiczne są zwykle projektowane przez chemików i naukowców zajmujących się chemoinformatyką i syntetyzowane za pomocą chemii organicznej i chemii medycznej . Metoda generowania biblioteki chemicznej zwykle zależy od projektu i istnieje wiele czynników, które należy wziąć pod uwagę, stosując racjonalne metody wyboru związków przesiewowych. Zazwyczaj szereg chemikaliów jest sprawdzany pod kątem określonego celu leku lub modelu choroby, a wstępne „trafienia” lub chemikalia, które wykazują pożądaną aktywność, są ponownie sprawdzane w celu zweryfikowania ich aktywności. Po zakwalifikowaniu ich jako „trafienia” na podstawie ich powtarzalności i aktywności, te konkretne chemikalia są rejestrowane i analizowane. Chemoproteomika to dziedzina badań, która obejmuje wykorzystanie bibliotek chemicznych do identyfikacji celów białkowych. Badane są podobieństwa między różnymi grupami chemicznymi, ponieważ często odzwierciedlają one określoną podprzestrzeń chemiczną. Do dalszej optymalizacji biblioteki chemicznej w aktywnej części podprzestrzeni mogą być potrzebne dodatkowe prace chemiczne. Gdy jest to potrzebne, przeprowadza się więcej syntez, aby rozszerzyć bibliotekę chemiczną w tej konkretnej podprzestrzeni, generując więcej związków, które są bardzo podobne do oryginalnych trafień. Ta nowa selekcja związków w tym wąskim zakresie jest dalej badana, a następnie przenoszona do bardziej wyrafinowanych modeli w celu dalszej walidacji w odkrywania leków „od trafienia do ołowiu” .

Przechowywanie i zarządzanie

„Przestrzeń chemiczna” wszystkich możliwych związków organicznych jest duża i rośnie wykładniczo wraz z rozmiarem cząsteczki. Większość bibliotek chemicznych zazwyczaj nie ma w pełni reprezentowanej przestrzeni chemicznej, głównie z powodu problemów z przechowywaniem i kosztami.

Ze względu na koszty i wysiłek związany z syntezą chemiczną, chemikalia muszą być odpowiednio przechowywane i odkładane do późniejszego wykorzystania, aby zapobiec wczesnej degradacji. Każda substancja chemiczna ma określony okres przydatności do spożycia i wymagania dotyczące przechowywania, aw dobrej wielkości bibliotece chemicznej istnieje harmonogram, według którego chemikalia biblioteczne są regularnie usuwane i wymieniane. Niektóre chemikalia są dość niestabilne, radioaktywne, lotne lub łatwopalne i muszą być przechowywane w odpowiednich warunkach, zgodnie z normami bezpieczeństwa, takimi jak OSHA .

Większość bibliotek chemicznych jest zarządzana za pomocą technologii informatycznych, takich jak kody kreskowe i relacyjne bazy danych . Ponadto robotyka jest niezbędna do pobierania związków z większych bibliotek chemicznych.

Ponieważ pojedyncze wpisy w bibliotece chemicznej mogą z łatwością sięgać milionów związków, zarządzanie nawet skromnymi bibliotekami chemicznymi może być przedsięwzięciem na pełny etat. Zarządzanie związkami jest jedną z takich dziedzin, która próbuje zarządzać i utrzymywać te biblioteki chemiczne, a także maksymalizować bezpieczeństwo i skuteczność zarządzania nimi.

Zobacz też

Dalsza lektura