CmERG1

Toksyna CmERG1 jest peptydem złożonym z 42 aminokwasów, występującym w jadzie kolumbijskiego skorpiona Centruroides margaritatus . Blokuje kanały potasowe ludzkiego genu ether-a-go-go-Related ( hERG ) , które są ważne dla repolaryzacji potencjału czynnościowego serca.

Źródło i etymologia

CmERG1 (lub γ-KTx1.10, ponieważ jest 10. członkiem rodziny γ-KTx) otrzymuje się z jadowitych gruczołów skorpiona C. margaritatus, endemicznego dla górnego i środkowego obszaru rzeki Cauca ( Valle del Cauca , Kolumbia ) i dolina rzeki Patía ( Cauca , Kolumbia ). CmERG1 to akronim składający się z gatunku zwierząt, z którego pochodzi toksyna, typu kanału jonowego, z którym się wiąże, oraz chronologicznej kolejności odkrycia.

W oparciu o klasyfikację międzynarodową kod systemowy CmERG1 to γ-KTx1.10.

Chemia

CmERG1 jest białkiem złożonym z 42 reszt, o masie cząsteczkowej 4792,88 Da i jest sfałdowane czterema wiązaniami dwusiarczkowymi. Jego podstawowa sekwencja jest następująca:

DRDSCVDKSRCAKYGYFQECTDCCKKYGHNGGTCMFFKCKCA.

CmERG1 jest częścią rodziny γ-KTx, która wiąże się selektywnie z kanałami potasowymi hERG .

CmERG1 ma 90,5% homologii z CnERG1 (lub γ-KTx1.1) i z wyjątkiem F17 (który jest Y w CnERG1), ma te same reszty zaangażowane w wiązanie hERG1, mianowicie K13, Y14, Q18, Q21 M35 i F37 Jednak , pomimo podobieństw do innych γ-KTx, CmERG1 prawie całkowicie blokuje pory kanału przy wyższych stężeniach, co sugeruje, że wykazuje bardziej stabilne działanie blokujące pory na kanałach potasowych hERG1 niż inni członkowie rodziny γ-KTx; które zwykle nadal przepuszczają około 10% prądu przy nasycających stężeniach.

Cel

Toksyny z rodziny γ-KTx wiążą się selektywnie z kanałami potasowymi ERG, jednak sugerowano, że CmERG1 ma większe powinowactwo do kanałów potasowych hERG ze względu na 100% eliminację prądu kanału jonowego.

Ponadto blokowanie kanałów potasowych przez CmERG1 jest szybkie i odwracalne, co przypomina działanie CnERG1 na hERG1. Stwierdzono, że CmERG1 ma wartość IC50 3,4 ± 0,2 nM i nachylenie 1,1 ± 0,05, dopasowując krzywe dawka-odpowiedź ze stężeniami toksyn w zakresie od 1 nM do 1 µM.

Sposób działania

Chociaż różnica w sposobie działania CmERG1 z innymi toksynami γ-KTx nie została jeszcze wykazana poza spekulacjami na temat potencjalnych zmian powinowactwa wiązania, ogólne działanie toksyn γ-KTx można obejrzeć pod Ergtoxin .

Toksyczność

zbadano toksyczność jadu C. margaritatus , z których CmERG1 jest kluczową, rozpoznawalną toksyną kanału jonowego. Wykazano, że toksyczność była różna dla dwóch populacji gatunku w zależności od ich położenia geograficznego, a LD50 wynosiło odpowiednio 42,83 i 59,9 mg/kg dla populacji znajdujących się odpowiednio w dolinie Patia i dolinie Cauca .

Zastosowanie terapeutyczne

Wykazano, że kanały hERG odgrywają rolę w proliferacji , przeżywalności i progresji komórek w nowotworach różnych narządów. Podjęto wysiłki w celu zbadania, czy γ-KTx mogą być celem w leczeniu raka jajnika, poprzez hamowanie proliferacji komórek, a tym samym rozwoju raka. Niemniej jednak dokładne mechanizmy leżące u podstaw hERG w komórkach raka jajnika nie zostały jeszcze potwierdzone.