Cykl centrosomu
Centrosomy są głównymi ośrodkami organizacji mikrotubul (MTOC) w komórkach ssaków. Niepowodzenie regulacji centrosomu może powodować błędy w segregacji chromosomów i jest związane z aneuploidią . Centrosom składa się z dwóch ortogonalnych cylindrycznych zespołów białkowych, zwanych centriolami , które są otoczone gęstą, amorficzną chmurą materiału pericentriolarnego (PCM). PCM jest niezbędny do zarodkowania i organizacji mikrotubul. Cykl centrosomu jest ważny dla zapewnienia, że komórki potomne otrzymają centrosom po podziale komórki . W miarę cyklu komórkowego centrosom przechodzi szereg zmian morfologicznych i funkcjonalnych. Inicjacja cyklu centrosomu następuje na wczesnym etapie cyklu komórkowego, aby mieć dwa centrosomy do czasu mitozy .
Ponieważ centrosom organizuje mikrotubule komórki, ma to związek z tworzeniem wrzeciona mitotycznego, polaryzacją, a tym samym kształtem komórki, a także wszystkimi innymi procesami związanymi z wrzecionem mitotycznym. Centriola jest wewnętrznym rdzeniem centrosomu, a jej konformacja jest typowo podobna do szprych na kole. Ma nieco inną budowę niż różne organizmy, ale jego ogólna struktura jest podobna. Z drugiej strony rośliny zazwyczaj nie mają centrioli.
Cykl centrosomu składa się z czterech faz, które są zsynchronizowane z cyklem komórkowym. Należą do nich: duplikacja centrosomu podczas fazy G1 i fazy S , dojrzewanie centrosomu w fazie G2 , separacja centrosomu w fazie mitozy i dezorientacja centrosomu w późnej fazie mitozy — fazie G1.
Synteza centrioli
Centriole są generowane w nowych komórkach potomnych poprzez powielanie wcześniej istniejących centrioli w komórkach macierzystych. Każda komórka potomna dziedziczy dwa centriole (jeden centrosom) otoczone materiałem okołośrodkowym w wyniku podziału komórki. Jednak te dwa centriole są w różnym wieku. Dzieje się tak, ponieważ jedna centriola pochodzi z komórki macierzystej, podczas gdy druga jest replikowana z centrioli macierzystej podczas cyklu komórkowego. Możliwe jest rozróżnienie między dwoma istniejącymi wcześniej centriolami, ponieważ centriole matki i córki różnią się zarówno kształtem, jak i funkcją. Na przykład centriola macierzysta może zarodkować i organizować mikrotubule, podczas gdy centriola potomna może tylko zarodkować.
Po pierwsze, procentriole zaczynają tworzyć się w pobliżu każdej istniejącej centrioli, gdy komórka przechodzi z fazy G1 do fazy S. Podczas faz S i G2 cyklu komórkowego procentriole wydłużają się, aż osiągną długość centrioli starszej matki i córki. W tym momencie centriola potomna nabiera cech centrioli macierzystej. Gdy osiągną pełną długość, nowa centriola i jej centriola macierzysta tworzą diplosom . Diplosom to sztywny kompleks utworzony przez ortogonalną matkę i nowo utworzoną centriolę (obecnie centriolę potomną), który pomaga w procesach mitozy. Gdy zachodzi mitoza, odległość między centriolą matki i córki zwiększa się, aż zgodnie z anafazą diplosom rozpada się i każda centriola jest otoczona własnym materiałem okołośrodkowym.
Duplikacja centrosomu
Regulacja cyklu komórkowego duplikacji centrosomu
Centrosomy mają replikować się tylko raz w każdym cyklu komórkowym i dlatego są wysoce regulowane. Stwierdzono, że cykl centrosomu jest regulowany przez wiele czynników, w tym odwracalną fosforylację i proteolizę . Podlega również specyficznym procesom na każdym etapie podziału komórki ze względu na silną regulację, dlatego proces jest tak wydajny.
Duplikacja centrosomu jest silnie regulowana przez kontrole cyklu komórkowego. W tym związku między cyklem komórkowym a cyklem centrosomu pośredniczy zależna od cyklin kinaza 2 (Cdk2). Cdk2 to kinaza białkowa (enzym), o której wiadomo, że reguluje cykl komórkowy. Istnieje wiele dowodów na to, że Cdk2 jest niezbędny zarówno do replikacji DNA , jak i duplikacji centrosomu, które są kluczowymi zdarzeniami w fazie S. Wykazano również, że Cdk2 tworzy kompleksy zarówno z cykliną A, jak i cykliną E , a kompleks ten ma kluczowe znaczenie dla duplikacji centrosomu. Zaproponowano, że trzy substraty Cdk2 są odpowiedzialne za regulację duplikacji centrioli: nukleofosmina (NPM/B23), CP110 i MPS1. Nukleofosmina występuje tylko w niereplikowanych centrosomach, a jej fosforylacja przez Cdk2/cyklinę E usuwa NPM z centrosomów, inicjując tworzenie procentrioli. CP110 jest ważnym białkiem centrosomalnym, które jest fosforylowane zarówno przez mitotyczne, jak i interfazowe kompleksy Cdk/cyklina i uważa się, że wpływa na duplikację centrosomu w fazie S. [19] MPS1 jest kinazą białkową, która jest niezbędna dla punktu kontrolnego składania wrzeciona i uważa się, że prawdopodobnie przebudowuje rdzeń pośredni SAS6 między odciętymi centriolami macierzystymi i potomnymi w parę kompleksów białkowych koła wozu, na których gromadzą się procentriole.
Dojrzewanie centrosomu
Dojrzewanie centrosomu definiuje się jako wzrost lub akumulację pierścieniowych kompleksów γ-tubuliny i innych białek PCM w centrosomie. Ten wzrost γ-tubuliny daje dojrzałemu centrosomowi większą zdolność do zarodkowania mikrotubul. Fosforylacja odgrywa kluczową rolę regulacyjną w dojrzewaniu centrosomu i uważa się, że za tę fosforylację odpowiedzialne są kinazy Polo-podobne (Plks) i kinazy Aurora . [21] Fosforylacja dalszych celów Plks i Aurora A prowadzi do rekrutacji γ-tubuliny i innych białek, które tworzą PCM wokół centrioli. [23]
Separacja centrosomów
We wczesnej mitozie kilka białek motorycznych napędza separację centrosomów. Wraz z początkiem profazy, białko motoryczne dyneina zapewnia większość siły potrzebnej do rozciągnięcia dwóch centrosomów. Zdarzenie separacji faktycznie występuje w przejściu G2/M i przebiega w dwóch krokach. W pierwszym etapie połączenie między dwoma centriolami rodzicielskimi zostaje zniszczone. W drugim etapie centrosomy są rozdzielane za pomocą białek motorycznych mikrotubul.
Dezorientacja centrosomu
Dezorientacja centrosomu odnosi się do utraty ortogonalności między centriolami matki i córki. Po wystąpieniu dezorientacji dojrzała centriola zaczyna przesuwać się w kierunku bruzdy. Zaproponowano, że ten ruch jest kluczowym krokiem w odcięciu , końcowej fazie podziału komórki.
Redukcja centrosomu
Redukcja centrosomu to stopniowa utrata składników centrosomu, która ma miejsce po mitozie i podczas różnicowania . W cyklicznych komórkach po mitozie centrosom utracił większość swojego materiału okołośrodkowego (PCM) i zdolność zarodkowania mikrotubul. W plemnikach zmienia się również struktura centrioli , oprócz utraty PCM i zdolności zarodkowania mikrotubul.
Deregulacja cyklu centrosomu
Niewłaściwa progresja w cyklu centrosomów może prowadzić do nieprawidłowej liczby centrosomów i aneuploidii, co może ostatecznie doprowadzić do raka. Rola centrosomów w progresji nowotworu jest niejasna. Błędna ekspresja genów takich jak p53 , BRCA1 , Mdm2 , Aurora-A i surwiwiny powoduje wzrost liczby centrosomów obecnych w komórce. Jednak nie jest dobrze zrozumiane, w jaki sposób te geny wpływają na centrosom lub jak wzrost centrosomów wpływa na progresję guza.
Cykl centrosomu i choroba
Problemy z centrosomem mogą mieć szkodliwy wpływ na komórkę, co może prowadzić do chorób organizmów będących gospodarzami komórek. Rak jest intensywnie badaną chorobą, która ma związek z centrosomem komórki. Karłowatość, małogłowie i ciliopatie zostały ostatnio genetycznie powiązane z białkami centrosomu.
Uważa się, że centrosomy są związane z rakiem, ponieważ zawierają białka supresorowe i onkogeny. Stwierdzono, że białka te powodują szkodliwe zmiany w centrosomie różnych komórek nowotworowych. Istnieją dwie główne kategorie zmian centrosomu: strukturalne i funkcjonalne. Zmiany strukturalne mogą prowadzić do różnych kształtów, rozmiarów, liczby, pozycji lub składu, podczas gdy zmiany funkcjonalne mogą prowadzić do problemów z mikrotubulami i wrzecionami mitotycznymi, stając się tym samym szkodliwymi dla podziału komórki. Naukowcy mają nadzieję, że celowanie w próchnicowe białka centrosomalne może być możliwym sposobem leczenia raka lub zapobiegania mu.