Emulsje perfluorowęglowodorowe

Emulsje perfluorowęglowodorowe to emulsje zawierające bąbelki lub kropelki, w których znajdują się perfluorowęglowodory . Niektóre z nich są powszechnie stosowane w medycynie jako ultrasonograficzne środki kontrastowe, a inne badano pod kątem zastosowania jako tlenowe środki terapeutyczne.

Ultradźwiękowe środki kontrastowe

Najczęstszym zastosowaniem emulsji perfluorowęglowodorowych są ultrasonograficzne środki kontrastowe. W tym zastosowaniu mikroskopijne pęcherzyki zawierające gaz perfluorowęglowodorowy są wstrzykiwane dożylnie i przepływają przez krwioobieg. Następnie ultrasonograf wysyła fale dźwiękowe przez badaną tkankę, a bąbelki odbijają fale dźwiękowe w większym stopniu niż otaczające tkanki, dzięki czemu krew jest bardziej kontrastowa dla widzów USG. Może to pozwolić na lepszą widoczność struktury narządu będącego przedmiotem zainteresowania lub lepsze wskazanie poziomu perfuzji krwi lub objętości krwi w obszarze zainteresowania. Pęcherzyki utrzymują się w krwioobiegu z okresem półtrwania wynoszącym kilka minut, zanim cząsteczki perfluorowęglowodoru opuszczą pęcherzyki i dostaną się do otaczających płynów, zanim ostatecznie przejdą przez płuca, gdzie są wydychane. Godne uwagi ultrasonograficzne środki kontrastowe obejmują DEFINITY ^Ⓡ i Optison ^TM , które zostały zatwierdzone przez FDA, SONAZOID ^Ⓡ , który został zatwierdzony w Japonii, oraz EchoGen, który został wcześniej zatwierdzony w Europie, ale nigdy nie został wprowadzony do obrotu.

Terapia tlenowa

Inne emulsje perfluorowęglowodorowe zostały przetestowane jako tlenowe środki terapeutyczne. Kiedy perfluorowęglowodory są wystawione na działanie tlenu w wysokim stężeniu, duże ilości tlenu rozpuszczają się w perfluorowęglowodorach. Jeśli roztwór perfluorowęglowodoru/tlenu zostanie następnie wystawiony na działanie środowiska o niskiej zawartości tlenu, wówczas tlen dyfunduje z roztworu. Trzy różne podejścia miały na celu wykorzystanie tej cechy w celu poprawy dostarczania tlenu do tkanek.

Wczesne emulsje perfluorowęglowodorowe do dostarczania tlenu zostały opracowane jako substytuty krwi. Użyli wielkocząsteczkowych perfluorowęglowodorów o temperaturach wrzenia wyższych niż temperatura ciała, które zostały uformowane w kropelki ciekłej emulsji. Emulsje wstrzykiwano dożylnie i krążyły w krwioobiegu, a kropelki pobierały tlen podczas przechodzenia przez płuca i odprowadzały tlen podczas przechodzenia przez naczynia włosowate w innych tkankach. Podstawową formą wydalania perfluorowęglowodoru był układ siateczkowo-śródbłonkowy - kropelki pozostawałyby w krwioobiegu, dopóki nie zostałyby rozpoznane przez układ odpornościowy, byłyby pobierane przez fagocyty i rozkładane, uwalniając w ten sposób cząsteczki perfluorowęglowodoru, które ostatecznie przechodzą przez płuca i są wydychane. Te perfluorowęglowodory o wysokiej temperaturze wrzenia zazwyczaj miały okresy półtrwania mierzone w godzinach lub dniach. Wymagane były stosunkowo duże dawki, które mogły powodować działania niepożądane, w tym zapalenie płuc. Pomimo tych wyzwań, Fluosol-DA został zatwierdzony przez FDA i był sprzedawany jako substytut krwi w Stanach Zjednoczonych od 1989 do 1994 roku, kiedy to został wycofany z rynku z powodu słabej sprzedaży. Perftoran został zatwierdzony w Związku Radzieckim w 1994 roku i pozostawał w ograniczonym użyciu w Rosji co najmniej do 2019 roku.

W drugim podejściu do dostarczania tlenu testowano emulsję perfluorowęglowodorową nie jako substytut krwi, ale raczej jako substytut płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF). W celu zwiększenia dostarczania tlenu do mózgów pacjentów, którzy mieli zmniejszony przepływ krwi z powodu ostrego udaru niedokrwiennego, sztuczny płyn mózgowo-rdzeniowy zmieszany z wstępnie natlenioną emulsją perfluorowęglowodorową był w sposób ciągły wprowadzany do czaszki przez cewnik komorowy, podczas gdy płyn mózgowo-rdzeniowy był w sposób ciągły usuwany przez cewnik lędźwiowy. Badania na zwierzętach na kotach z ostrym udarem niedokrwiennym wykazały bardzo dobre wyniki, dlatego przeprowadzono badanie kliniczne na czterech ludziach. Wszyscy czterej pacjenci przeżyli od 30 dni do 2 lat przed śmiercią z innych przyczyn. Rejestracja na próbę była jednak powolna, co spowodowało obcięcie finansowania projektu.

Trzecie podejście do dostarczania tlenu polega na umieszczeniu cząsteczek perfluorowęglowodoru w miejscach, w których mogą one zwiększyć przepływ tlenu przez dolne partie kaskady tlenowej . Chociaż trudno jest bezpośrednio obserwować położenie cząsteczek perfluorowęglowodoru, cząsteczki umieszczone we właściwych miejscach między czerwonymi krwinkami a mitochondriami mogą zmniejszać opór dla przepływu tlenu. W przypadkach, gdy napięcie tlenu w mitochondriach jest bardzo niskie, mogłoby to narazić pobliskie czerwone krwinki na niższe ciśnienie tlenu i spowodować, że wyrzucą więcej tlenu, jak opisano krzywą dysocjacji tlen- hemoglobina . Najbardziej godnym uwagi przykładem jest emulsja dodekafluoropentanu (DDFPe, dawniej EchoGen, obecnie NanO ₂ ). Lek jest wstrzykiwany dożylnie, a następnie cząsteczki perfluorowęglowodoru rozprzestrzeniają się szeroko, zanim ostatecznie przejdą przez płuca, gdzie są odparowywane i wydychane. Lek wykazał bardzo silne wyniki w badaniach na zwierzętach dotyczących ostrego udaru niedokrwiennego, zawału serca i innych wskazań. Lek został przetestowany w badaniu klinicznym fazy Ib/II z udziałem 24 pacjentów ze zmniejszonym dopływem krwi do mózgu z powodu ostrego udaru niedokrwiennego, gdzie miał on na celu zwiększenie dostarczania tlenu do mózgu, aby utrzymać tkankę przy życiu do czasu, gdy przepływ krwi znormalizowane. Grupa pacjentów otrzymujących duże dawki w badaniu klinicznym poprawiła niezależność funkcjonalną w porównaniu z placebo, chociaż liczba badanych pacjentów była niewielka i występowały czynniki zakłócające, w tym różnice w ciężkości udaru, dlatego potrzebne są większe badania kliniczne, aby potwierdzić efekt. W badaniach na zwierzętach wykazano, że inny perfluorowęglowodór, bromek perfluorooktylu, gromadzi się w tkance nowotworowej i zwiększa natlenienie tych guzów, potencjalnie poprzez poprawę przepływu tlenu z krwinek czerwonych.

Godne uwagi emulsje perfluorowęglowodorowe

Tabela 1: Godne uwagi emulsje perfluorowęglowodorowe i ich właściwości
perfluorowęglowodory	Temperatura wrzenia (°C)	bańka lub kropelka	Naukowa nazwa perfluorowęglowodoru	Nazwy handlowe emulsji	Firma	Podstawowe zastosowania	Status
do ₃ do ₈	-36,7	Bańka	Oktafluoropropan lub perflutren	OKREŚLENIE ^Ⓡ , Jasność, Optison ^TM	Obrazowanie medyczne Lantheus, GE Healthcare	Ultradźwiękowe środki kontrastowe	Zatwierdzony w USA i Europie
C ₄ F ₁₀	-1,9	Bańka	Perfluorobutan	SONAZID ^Ⓡ	Daiichi Sankyo	Ultradźwiękowy środek kontrastowy	Zatwierdzony w Japonii, dostępny w Korei, Norwegii, Tajwanie i Chinach
C ₅ P ₁₂	29	Bańka i/lub Kropelka	Emulsja dodekafluoropentanu, DDFPe	NanO2TM , NVX-108, NVX-208 _,^EchoGen	NuvOx Pharma, Sonus Pharmaceuticals	Terapia tlenowa - wzmacniacz przepływu tlenu lub środek kontrastowy do ultradźwięków	Faza Ib/II zakończona w ostrym udarze niedokrwiennym
C ₈ Cl ₂ F ₁₆	115	Kropelka	Perfluorodichlorooktan	Oksyfluor	HemaGen	Tlen terapeutyczny - substytut krwi	Przerwane podczas badania fazy II
C ₈ BrF ₁₇	142	Bańka (po zmieszaniu z gazowym azotem) lub Kropelka	Bromek perfluorooktylu	obrazowy	Sojusz Farmaceutyczny	Ultradźwiękowy środek kontrastowy, kontrast do MRI i CT oraz Oxygen Therapeutic - Oxygen Flow Enhancer	Przerwany rozwój kliniczny, kontynuacja rozwoju przedklinicznego
C ₈ BrF ₁₇ i C ₁₀ F ₂₁ Br	142, 185	Kropelka	Bromek perfluorooktylu i bromek perfluorodecylu	tlen ^TM	Sojusz Farmaceutyczny	Tlen terapeutyczny - substytut krwi	Przerwane
C ₁₀ H ₂ F ₁₈	64,3	Kropelka	Bis-perfluorobutyloetylen	emulsja odżywcza utlenionych fluorowęglowodorów (OFNE)	Integra Life Sciences	Tlen terapeutyczny - substytut płynu mózgowo-rdzeniowego	Przerwane
C ₁₀ F ₁₈ i C ₉ F ₂₁ N	142	Kropelka	Perfluorodekalina i Perfluorotripropyloamina	Fluosol, Fluosol-DA	Firma Green Cross	Tlen terapeutyczny - substytut krwi	Przerwane
C ₁₀ P ₂₀	148,5	Kropelka	perfluorodecen	ABL-101, oksycyt	Aurum Biosciences, Tenax Therapeutics, Oxygen Biotherapeutics	Tlen terapeutyczny - substytut krwi	Badanie kliniczne I fazy w ostrym udarze niedokrwiennym
C ₂₂ F ₄₁ N	172	Kropelka	Perftoran	Perftoran lub VIDAPHOR	FluorO2	Tlen terapeutyczny - substytut krwi	Zatwierdzony w Rosji