Guz graniczny
Guz o granicznej złośliwości , czasami nazywany guzem o niskim potencjale złośliwym ( LMP ), jest odrębną, ale heterogenną grupą nowotworów definiowaną na podstawie histopatologii jako nietypowa proliferacja nabłonka bez inwazji podścieliska. Ogólnie odnosi się to do takich guzów jajnika ( ogólnie nazywanych guzami granicznymi jajnika ( BOT )), ale guzy graniczne mogą rzadko występować również w innych lokalizacjach.
Guz jajnika o granicznej złośliwości
Guzy jajnika o granicznej złośliwości różnią się od nabłonkowego raka jajnika niską częstością występowania, częstym powiązaniem z niepłodnością, niskim powiązaniem z mutacjami w genach BCRA, różnym odsetkiem najczęstszych typów histologicznych, wczesnym stadium rozpoznania i wysokim odsetkiem przeżywalności, nawet jeśli wiąże się z zajęciem otrzewnej . Występują u młodszych kobiet, dlatego jednym z celów u tych pacjentek będzie zachowanie płodności. Leczenie tych nowotworów było szeroko dyskutowane i nadal budzi kontrowersje. Najnowsze odkrycia podkreślają znaczenie pełnej oceny stopnia zaawansowania zarówno w chirurgii radykalnej, jak i zachowawczej, aby wybrać najbardziej kompleksowe leczenie i uzyskać dokładne rokowanie. Jednym z celów niniejszego artykułu będzie dogłębny przegląd wskazań, korzyści i wad każdego rodzaju operacji, a także przydatności leczenia zachowawczego. Ponadto artykuł ma na celu przegląd wytycznych dotyczących obserwacji oraz wyjaśnienie głównych czynników prognostycznych wpływających na nawroty i przeżycie tych pacjentów.
Guzy jajnika o granicznej złośliwości (BOT) zostały zakwalifikowane przez FIGO od 1971 r. jako guzy o niskim potencjale złośliwości. Zaliczane są do złośliwych nabłonkowych guzów jajnika, stanowiąc 10–20% z nich.
Ich zapadalność jest niska i jest obliczana w seriach europejskich na około 4,8/100 000 nowych przypadków rocznie, a jeszcze niższa w seriach amerykańskich, między 1,5 a 2,5/100 000 przypadków rocznie.
Występują u kobiet w wieku około 40 lat (w 27–36% przypadków nowotwory pojawiają się w młodszym wieku), w porównaniu ze średnim występowaniem w wieku 60 lat w przypadku raka inwazyjnego.
Czynniki ryzyka i czynniki chroniące przed wystąpieniem BOT są podobne jak w przypadku raka; jednak związek z mutacjami w genach BCRA jest wyjątkowy. W niektórych badaniach zaobserwowano wzrost częstości występowania (dwu- do czterokrotnie większy) surowiczego BOT u kobiet poddawanych technikom rozrodu wspomaganego. Wydaje się, że ma to pewien związek z poziomami hormonów osiąganymi podczas stymulacji jajników i uszkodzeniami powodowanymi przez wielokrotne nakłucia gonad.
Niektórzy pacjenci z BOT (16–30%) są bezobjawowi w momencie diagnozy, a odkrycie jest przypadkowe; niemniej jednak, gdy występują objawy, są one często niespecyficzne, podobnie jak w przypadku innych guzów przydatków, takich jak ból miednicy lub wzdęcie brzucha.
Klasyfikacja
W zależności od wielkości BOT są klasyfikowane zgodnie z klasyfikacją FIGO stosowaną dla innych guzów jajnika; jednak większość tych guzów (70–80%) jest diagnozowana w stadium I, w porównaniu z 25% raków. Rozpoznanie BOT w stadium II i III jest rzadkie, aw stadium IV wyjątkowe.
Większość BOT, podobnie jak raki, to guzy surowicze , stanowiące około 53–65%. Śluzowy BOT stanowi od 32% do 42% całości (w porównaniu z mniej niż 10% śluzowych raków jajnika). Pozostałe BOT (mniej niż 5%) składają się z guzów endometrium, guzów jasnokomórkowych, guzów Brennera i innych unikalnych histologii.
Poważny BOT
Guzy są obustronne w jednej trzeciej przypadków. Są one związane z implantami otrzewnej w 35% przypadków, z czego do 15–25% mogą to być implanty inwazyjne, przy czym najczęściej dotkniętym obszarem jest sieć. Ponadto w zaawansowanych stadiach mogą one być związane z zajęciem układu chłonnego w około 27% przypadków, w tym w kolejności malejącej częstości występowania: miednicy, sieci i krezki oraz okolic aortalnych i nadprzeponowych.
Serous BOT można dalej podzielić na dwa podtypy:
– Typowy obraz (90%) to często jednokomorowa torbielowata masa z drobnymi przegrodami w swoim wnętrzu.
– Wzór mikrobrodawkowaty (10%) wykazuje specyficzne cechy histologiczne (mikrobrodawkowaty wygląd przylegający do > 5 mm lub w więcej niż 10% guza). Te ostatnie mają gorsze rokowanie, ponieważ większość wiąże się z większym odsetkiem nawrotów w postaci inwazyjnej, większym odsetkiem obustronności i obecności implantów inwazyjnych oraz podwyższeniem stopnia zaawansowania podczas wykonywania operacji restaging. Najnowsze publikacje sugerują jednak, że surowiczy BOT z mikrobrodawkami i bez implantów (stadium I) lub z implantami nieinwazyjnymi (II i III) może mieć takie samo rokowanie jak surowiczy BOT bez mikrobrodawek. Dlatego złośliwość jest ściślej związana z obecnością i inwazyjnością implantów.
Śluzowy BOT
Są one zwykle większe niż surowicze BOT i mają jednokomorową lub wielokomorową strukturę torbielowatą, z drobnymi przegrodami w ich wnętrzu i guzkami śródściennymi. Implanty otrzewnej są bardzo rzadkie (15%), aw przypadku ich wystąpienia należy wykluczyć mieszaną histologię oraz obecność śluzaka rzekomego otrzewnej. Są one uważane za zróżnicowaną jednostkę, w której zajęcie otrzewnej raka śluzowego ma głównie pochodzenie pokarmowe, zwykle wyrostka robaczkowego.
Są one podzielone na dwa podtypy:.
- Jelita (85–90%): większość z nich jest jednostronna, aw przypadku wystąpienia obustronnego należy wykluczyć pierwotnego raka jelita.
- Endocervical lub Müllerian (10–15%): są obustronne w co najmniej 40% przypadków, a 20–30% jest związanych z endometriozą po tej samej stronie lub endometriozą miednicy, a także z BOT o mieszanej histologii (surowiczo-śluzowata).
Diagnoza
Chociaż diagnostyka podejrzenia BOT zostanie przeprowadzona za pomocą analityki, ultrasonografii, rezonansu magnetycznego i pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), a także makroskopowo, nie jest możliwe odróżnienie BOT od innych guzów jajnika. Ostateczna diagnoza jest histologiczna. Histologiczne kryteria rozpoznania to: proliferacja komórek nabłonkowych, nabłonek warstwowy, mikroskopijne projekcje brodawkowate, pleomorfizm komórkowy, atypia jądrowa i aktywność mitotyczna. Ponadto nie może dojść do inwazji podścieliska, co odróżnia je od raków inwazyjnych.
Jednak w 10% BOT występują obszary mikroinwazji, z komórkami o takich samych cechach jak BOT, określone ogniskami < 5 mm lub nie naciekającymi podścieliska > 10 mm2. Mikroinwazja podścieliska jest kontrowersyjnym niezależnym czynnikiem prognostycznym, ponieważ pojawia się częściej w surowiczym BOT i wiąże się z większą częstością występowania wzoru mikrobrodawkowatego oraz pojawianiem się implantów otrzewnej. Jest uważany za predyktora nawrotu w postaci inwazyjnej.
Otrzewnowe poszerzenie BOT, zwane implantami, charakteryzuje się nieinwazyjnością (85%), gdy proliferacja nabłonka dotyczy tylko powierzchni otrzewnej; podczas gdy w przypadku implantów inwazyjnych dochodzi dodatkowo do rozszerzenia tkanki leżącej pod spodem, takiej jak sieć lub ściana jelita.
Po całkowitym chirurgicznym usunięciu BOT mogą one powrócić i mogą mieć typ graniczny (większość), w którym to przypadku przeżycie nie jest zaburzone, lub typ raka inwazyjnego, w którym to przypadku rokowanie u tych pacjentów może się drastycznie pogorszyć dotknięty.
Postępowanie i czynniki prognostyczne
Leczenie chirurgiczne BOT zależy od wieku pacjentki, jej życzeń reprodukcyjnych, stadium rozpoznania oraz obecności lub braku inwazyjnych implantów.
Klasyfikacja stopnia zaawansowania FIGO jest uważana za największy czynnik prognostyczny w przypadku nawrotu i przeżycia BOT, podobnie jak w rakach inwazyjnych, ale w przeciwieństwie do nich przeżywalność ogólna jest większa. Opublikowane badania wykazały, że wskaźnik przeżycia po pięciu latach wynosił 97–99%, gdy zdiagnozowano go w stadium I, który spadł do 70–95% po dziesięciu latach z powodu późnych nawrotów; i do 65–87% w etapach II i III po pięciu latach.
Stopień zaawansowania chirurgicznego opiera się na wynikach operacji i polega na przeprowadzeniu wszystkich procedur zgodnie ze znormalizowanymi przewodnikami klinicznymi wyjaśnionymi poniżej, albo w ramach pierwszej operacji, albo w razie potrzeby drugiej, chociaż istnieje wiele kontrowersji wokół drugiej, ponieważ nie wydają się wpływać na przeżycie pacjenta. Operacja zostanie uznana za „niezakończoną” w przypadkach, w których nie przeprowadzono wszystkich procedur, z wyjątkiem przypadków, w których chodziło o zachowanie płodności, w którym to przypadku wykonano wszystkie procedury z wyjątkiem histerektomii i jednostronnej przydatków.
|
Nieoptymalne zaawansowanie u pacjentów z BOT ma złe rokowanie (tab. 1), ponieważ bez głębokiej eksploracji otrzewnej mogłoby dojść do inwazyjnych implantów otrzewnej. Znaczenie prawidłowej oceny stopnia zaawansowania chirurgicznego polega na konieczności zmiany leczenia chirurgicznego i pooperacyjnego leczenia uzupełniającego w przypadku obecności dodatkowej patologii. Teoretycznie długoterminowe przeżycie byłoby zmniejszone u pacjentów z nieoptymalnym stopniem zaawansowania z implantami inwazyjnymi, chociaż dane z piśmiennictwa nie wydają się być istotne statystycznie, prawdopodobnie ze względu na dobre ogólne rokowanie BOT i małą liczbę przypadków każda seria. Ponadto nieoptymalny stopień zaawansowania jest uważany za predyktor nawrotu, ponieważ kobiety z niekompletną operacją mają wyższy wskaźnik nawrotów, nawet dwukrotnie.
Pomimo faktu, że tylko 15% guzów jednostronnych jest związanych z rozszerzeniem otrzewnej, w porównaniu z 56% w przypadku obustronnych, a celem są zarówno radykalne, jak i zachowawcze operacje, wydaje się, że najsensowniejszym postępowaniem byłoby przeprowadzenie pełnej oceny stopnia zaawansowania chirurgicznego. Jednak nadal jest to temat do dyskusji. Ta operacja byłaby wykonywana jako wstępna operacja po uzyskaniu śródoperacyjnego rozpoznania BOT lub jako druga operacja, jeśli diagnoza zostałaby opóźniona na przykład po przypadkowym odkryciu śródoperacyjnym. Należy pamiętać, że analiza śródoperacyjna przy użyciu świeżo mrożonych próbek ma tendencję do niedodiagnozowania BOT jako guzów łagodnych w 25–30% przypadków, a raków jako BOT w 20–30%.
Radykalna operacja
U kobiet po menopauzie oraz u tych, które spełniły swoje pragnienia rozrodcze, zostaną przeprowadzone standardowe procedury: dokładne rozpoznanie jamy brzusznej, obustronne wycięcie jajowodów, histerektomia całkowita, wycięcie sieci wewnątrzokrężniczej, płukanie otrzewnej w celu pobrania materiału do cytologii, resekcja zmian podejrzanych makroskopowo i liczne biopsje otrzewnej (w tym sieci, błony surowiczej jelita, krezki, miednicy i otrzewnej jamy brzusznej), chociaż ta praktyka jest niestosowana ze względu na jej niską czułość i widoczny brak użyteczności randomizowanych biopsji, w których nie ma podejrzanych zmian są obecni.
Ponadto w przypadkach śluzowego BOT wykonuje się wycięcie wyrostka robaczkowego w celu wykluczenia przerzutów do jajnika, których początkiem jest pierwotny rak wyrostka robaczkowego.
Tabela 1. Czynniki warunkujące złe rokowanie BOT.
Limfadenektomia miednicy i okołoaortalna nie jest uważana za konieczną, ponieważ zajęcie węzłów chłonnych nie zmniejsza przeżycia, a ich resekcja go nie zwiększa. Zajęcie limfatyczne, mimo że nie ma wartości prognostycznej w BOT, jest obszarem związanym z nawrotem lub progresją do raka, ale jest to wyjątkowe i dlatego uzasadnione chorobowością związaną z systematyczną limfadenektomią w ocenie stopnia zaawansowania.
Należy pamiętać, że dla kobiet w wieku poniżej 40 lat diagnoza ma korzystniejsze rokowanie ze względnym wskaźnikiem przeżycia wynoszącym 99% po pięciu latach. Niemniej jednak rozpoznanie pogarsza się po osiągnięciu 70. roku życia, kiedy 5-letnie przeżycie spada do 85%, prawdopodobnie w związku z większą współchorobowością związaną z operacją i okresem pooperacyjnym.
Chirurgia zachowawcza
W przypadku kobiet w wieku poniżej 40 lat, które nie zakończyły ciąży, można zastosować leczenie zachowawcze, jeśli pacjentki są w stadium I (bez implantów otrzewnowych); należy je jednak poinformować, że to leczenie może zmniejszyć ich płodność (wcześniejszy wskaźnik niepłodności wynosi od 10 do 35%) z powodu utraty tkanki jajnika i zrostów miednicy. Najgorszym czynnikiem prognostycznym nawrotu jest niekompletna operacja, z częstością nawrotów wynoszącą 10–20% w porównaniu z 5% po radykalnej operacji, chociaż liczby te zależą od zastosowanej techniki.
W tych przypadkach można zastosować wycięcie jajników, jednostronne wycięcie jajników lub cystektomię, któremu towarzyszy, podobnie jak w przypadku radykalnej operacji, eksploracja jamy, wycięcie sieci, przemycie otrzewnej, resekcja podejrzanych zmian, wielokrotne biopsje otrzewnej i wycięcie przydatków w śluzowych BOT . Rutynowa biopsja przeciwległego jajnika nie jest uważana za konieczną, chyba że makroskopowo pojawi się nieprawidłowość, ponieważ zwiększa ryzyko zrostów pooperacyjnych, a mimo to nie ma dużej wartości diagnostycznej, ponieważ może nie dać próbki guza, jak to ma miejsce w przypadku wielokrotnych biopsji otrzewnej.
W odniesieniu do przydatków należy pamiętać, że ta procedura wydaje się zwiększać ryzyko nawrotu kontralateralnego. Ponadto cystektomia, która stwarza zwiększone ryzyko nawrotu w jajniku po tej samej stronie (31%), powinna być wykonywana tylko u kobiet z guzami obustronnymi, z jednym tylko jajnikiem lub u bardzo młodych pacjentek, u których utrata dużej masy tkanki jajnikowej może niekorzystnie wpływać na ich późniejszą płodność (choć w ostatnich badaniach uzyskano doskonałe wyniki płodności u pacjentek leczonych jednostronnym wycięciem jajowodów). Zwiększona częstość nawrotów po cystektomii może być spowodowana: śródoperacyjnym pęknięciem torbieli, obecnością wieloogniskowego BOT lub zmienionymi marginesami guza po cystektomii. Większość z tych nawrotów ma charakter graniczny, więc nie wpływają one na globalne wskaźniki przeżycia.
Odbyło się wiele dyskusji na temat tego, czy chirurgia zachowawcza, w szczególności cystektomia, przeprowadzona z laparoskopią, może prowadzić do większej częstości nawrotów w porównaniu z laparotomią, ze względu na zwiększone ryzyko pęknięcia torbieli (14,9% w porównaniu z 7,7%), niepełną ocenę stopnia zaawansowania, rozsiew komórkowy i zwiększone blizny po trokarach. Mimo to większość badań prowadzono retrospektywnie, więc jeśli laparoskopia jest wykonywana przez przeszkolonego specjalistę, przynosi takie korzyści, jak mniejsza chorobowość i mniej zrostów pooperacyjnych, a także mniejszy ból i krótszy pobyt w szpitalu.
W śluzowych BOT cystektomia nie jest zalecana jako sposób leczenia zachowania płodności ze względu na wysokie ryzyko nawrotu w postaci raka (według niektórych badań do 13% po dziesięciu latach, w porównaniu z 2% po dziesięciu latach dla surowiczych BOT, jeśli niezwiązanych z implantami inwazyjnymi). Ponadto opisano możliwość współistnienia łagodnych, granicznych i inwazyjnych obszarów rakowych w śluzowych BOT, zwłaszcza typu jelitowego, co sugeruje, że należy je dokładnie zbadać, biorąc pod uwagę ich dużą objętość w niektórych przypadkach, a leczeniem z wyboru będzie salpingo-ooforektomia. Z tych powodów śluzowe BOT są globalnie związane z wyższą śmiertelnością. Jeśli przeżycie jest analizowane zgodnie z typem histologicznym, najgorsze wyniki występują u pacjentów ze śluzowymi BOT, z globalnym wskaźnikiem przeżycia po dziesięciu latach wynoszącym około 94% w porównaniu z 96% dla surowiczych BOT.
W przypadku kobiet w wieku poniżej 40 lat, które chcą mieć dzieci i mają BOT w stadium II i III (z implantami otrzewnej), technika chirurgiczna będzie się różnić w zależności od inwazyjności implantów:
- Implanty nieinwazyjne są łagodne, więc chirurgia zachowawcza może być bezpiecznie stosowana pod warunkiem przeprowadzenia całkowitej resekcji implantów otrzewnej.
- Implanty inwazyjne: obecność implantów inwazyjnych jest uważana za drugi najważniejszy czynnik złego rokowania, chociaż większość tych implantów pozostaje stabilna lub znika po usunięciu guza pierwotnego. W przypadku pacjentów z implantami inwazyjnymi preferowana jest radykalna operacja z całkowitą resekcją implantów.
Według wcześniejszych badań kobiety bez inwazyjnych implantów przeżywają 10 lat na poziomie 95%, ponieważ choroba postępuje tylko w 2% przypadków. Jednak w przypadku pacjentów z implantami inwazyjnymi przeżywalność po dziesięciu latach spada do 60–70%, a progresja choroby do inwazyjnego guza występuje w 30% przypadków. Ryzyko nawrotu poważnych BOT zależy również od inwazyjności implantów, na poziomie 11% w przypadku implantów nieinwazyjnych i wzrasta do 45% w przypadku implantów inwazyjnych po 15 latach. Nawrót z transformacją w raka może wystąpić nawet w 77% przypadków, co prowadzi do podwyższonej śmiertelności.
Trwa debata nad możliwością dokończenia operacji u pacjentek leczonych wcześniej zachowawczo, poprzez resekcję resztek jajnika po tej samej stronie i jajnika po stronie przeciwnej, gdy tylko te pacjentki spełnią swoje pragnienia posiadania potomstwa. Histerektomia wydaje się u tych kobiet zbędna, ponieważ nie zaobserwowano pojawienia się nawrotów surowiczych guzów macicy. To leczenie będzie wskazane tylko dla pacjentów z BOT z wysokim ryzykiem nawrotu (implanty inwazyjne, mikroinwazja, wzory mikrobrodawkowate lub rak wewnątrztorbielowaty). Możliwe jest poczekanie na wystąpienie nawrotu, a następnie przeprowadzenie radykalnej operacji, ponieważ te stany nie wpływają na przeżycie, prawdopodobnie dlatego, że większość występuje w oszczędzonym jajniku i można z powodzeniem operować. Istnieje jednak również możliwość wcześniejszego wykonania radykalnej operacji ze względu na psychologiczne skutki czekania na nawrót choroby, a nawet ryzyko nawrotu w postaci inwazyjnego guza.
Operacja po nawrocie
|
Istnieją dwa rodzaje leczenia chirurgicznego jajnika po tej samej stronie (tab. 2):
- Zachowawczy: należy spełnić wszystkie poniższe wymagania: kobiety < 40 lat, które chcą zachować płodność, które są zobowiązane do wyczerpujących kontroli i które nie mają inwazyjnych implantów.
- Radykalne: dla przypadków, które przedstawiają niektóre z poniższych: pacjenci > 40 lat, ich pragnienia posiadania dzieci spełnione, mieliby trudności z przestrzeganiem wymagań kontrolnych i inwazyjnych implantów.
W przypadku wystąpienia pozajajnikowej granicy lub wznowy inwazyjnej należy przeprowadzić operację cytoredukcyjną, podobnie jak w przypadku pierwotnego raka jajnika. Optymalne wykonanie tej operacji jest niezależnym czynnikiem prognostycznym i zadecyduje o przeżyciu pacjenta, przy czym śmierć nastąpiła u 12% pacjentów prawidłowo leczonych w porównaniu do 60% pacjentów, którzy otrzymali niewystarczające leczenie.
Leczenie uzupełniające
Nie wykazano, aby leczenie uzupełniające (chemioterapia lub radioterapia) poprawiało przeżywalność pacjentów z BOT. Odpowiedź na zwykłe środki cytotoksyczne jest niska, prawdopodobnie związana z powolną proliferacją tych guzów. Wydaje się też, że nie reagują na inhibitory estrogenu, mimo że w 90% przypadków są dodatnimi receptorami estrogenowymi. Z tego powodu nie ma aktualnych wskazań do stosowania chemioterapii lub terapii hormonalnej nawet w zaawansowanych przypadkach.
Jedyną sytuacją, w której wykazano przydatność chemioterapii, jest sytuacja po operacji surowiczych BOT z implantami inwazyjnymi, w których to przypadkach stosuje się schemat chemioterapii jak w przypadku raka inwazyjnego (składający się z leku zawierającego platynę, takiego jak cisplatyna lub karboplatyna i inhibitor mitotyczny, taki jak paklitaksel lub docetaksel).
Wydaje się, że mutacje w genach KRAS lub BRAF mogą powodować powstawanie cystogruczolaków określanych jako surowicze BOT, które później mogą ewoluować w raka surowiczego niskiego stopnia. Ponadto mutacja w genie KRAS może być związana z powstawaniem guzów śluzowych, z odpowiednią progresją do raka śluzowego. Te kierunki badań mogą posłużyć do opracowania nowych celów terapeutycznych skutecznych dla BOT, ponieważ leki i ich zastosowanie w tym zakresie nie zostały jeszcze w pełni opracowane.
Kontynuacje
Dwadzieścia pięć procent nawrotów zdiagnozowano po pięciu latach, chociaż nawroty mogą faktycznie wystąpić 15 lat po operacji, dlatego pacjenci muszą być uważnie monitorowani przez długi czas. Zaleca się trzy wizyty kontrolne rocznie przez pierwsze dwa lata, następnie jedną kontrolę co sześć miesięcy przez następne trzy do pięciu lat, a następnie raz w roku. Zaleca się ścisłą obserwację kobiet, które były leczone zachowawczo, ze względu na wysoki odsetek nawrotów choroby.
Wizyty kontrolne powinny obejmować badanie kliniczne, ultrasonografię przezpochwową i oznaczanie Ca125, mimo że niektórzy autorzy sugerowali dodanie Ca19.9, ponieważ wydaje się, że niektóre guzy śluzowe nie oznaczają Ca125. Znaczenie markerów krwi jest kontrowersyjne, zwłaszcza we wczesnych stadiach, ponieważ we wcześniejszych publikacjach tylko 40% kobiet, u których zdiagnozowano BOT w stadium I, miało podwyższone poziomy Ca125, ale jeśli spojrzymy na dane dla stadiów II–IV, odsetek ten wzrasta do 83%. Gdy podejrzewa się nawrót, badaniem z wyboru jest ultrasonografia przezpochwowa, której może towarzyszyć RM miednicy. Jeśli podejrzewa się rozwijającą się chorobę otrzewnej lub pozaotrzewnową, badanie pacjenta może również obejmować tomografię komputerową lub PET.