Hadrukalcyna

Modelowana struktura 3D Hadrukalcyny

Hadrukalcyna jest toksyną peptydową z jadu skorpiona Hadrurus gertschi . Hadrukalcyna modyfikuje kanały receptora ryanodynowego RyR1 i RyR2 , znajdujące się w retikulum sarkoplazmatycznym , do długotrwałego stanu subprzewodnictwa, indukując w ten sposób uwalnianie wapnia z retikulum sarkoplazmatycznego.

Źródło i etymologia

Hadrucalcin (HdCa, alternatywna pisownia: Hadrucalcine) otrzymuje się z gruczołu jadowego skorpiona Hadrurus gertschi , endemicznego dla Guerrero w Meksyku . Nazwa Hadrucalcin pochodzi od skorpiona, który wytwarza peptyd i jego podobieństwo do innych toksyn z rodziny kalcyn skorpionów.

Chemia

Hadrukalcyna jest toksyną peptydową z rodziny kalcyn skorpionów. Dojrzały peptyd hadrukalcyny składa się z 35 aminokwasów, podczas gdy inni członkowie rodziny kalcyn skorpionów składają się z 33 aminokwasów. W oparciu o wysoki stopień podobieństwa sekwencji z maurokalcyną przewiduje się, że hadrukalcyna fałduje się wzdłuż motywu węzła cystynowego inhibitora , z wiązaniami dwusiarczkowymi między pozycjami 5 i 19, 12 i 23 oraz 18 i 34 dojrzałego peptydu. Hadrukalcyna ma masę cząsteczkową 4190,5 Da. Najbardziej zauważalną różnicą między hadrukalcyną a innymi członkami rodziny kalcyny skorpiona jest to, że hadrukalcyna nie ma dwóch dodatnio naładowanych reszt lizyny (w pozycjach 8 i 22 w innych toksynach kalcyny skorpiona), które wcześniej uważano za ważne dla powinowactwa z RyR1. Zamiast tego hadrukalcyna ma dwie reszty lizyny w pozycjach 3 i 7 dojrzałego peptydu, w pobliżu skądinąd obojętnego N-końca, co skutkuje stosunkowo niskim stopniem amfifilowości.

Liniowa sekwencja aminokwasowa dojrzałej hadrukalcyny (HdCa) i marokalcyny (MCa)

	01	02	03	04	05	06	07	08	09	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24	25	26	27	28	29	30	21	32	33	34	35
HdCa	S	mi	k	D	C	I	k	H	Ł	Q	R	C	R	mi	N	k	D	C	C	S	k	k	C	S	R	R	G	T	N	P	mi	k	R	C	R
MCa			G	D	C	Ł	P	H	Ł	k	Ł	C	k	mi	N	k	D	C	C	S	k	k	C	k	R	R	G	T	N	I	mi	k	R	C	R
			01	02	03	04	05	06	07	08	09	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24	25	26	27	28	29	30	21	32	33

Cel i sposób działania

Hadrukalcyna celuje w kanały receptora rianodyny RyR1 i RyR2 , znajdujące się odpowiednio w retikulum sarkoplazmatycznym komórek mięśni szkieletowych i komórek mięśnia sercowego. Poprzez wywołanie długotrwałego stanu podprzewodnictwa w RyR1 (35% pełnego przewodnictwa) i RyR2 (50% pełnego przewodnictwa), hadrukalcyna zwiększa całkowity przepływ jonów przez te kanały. W ciągu kilku sekund hadrukalcyna jest w stanie przeniknąć przez błonę komórkową miocytów komór i wywołać uwalnianie wapnia z retikulum sarkoplazmatycznego. Pomimo funkcjonalnego wpływu na oba kanały, hadrukalcyna wzmacnia jedynie wiązanie rianodyny z RyR1 ( EC50 = 37,8 nM Hadrukalcyny), ale nie RyR2, co sugeruje, że miejsca wiązania hadrukalcyny są strukturalnie różne w RyR1 i RyR2. Dokładne miejsca interakcji hadrukalcyny na receptorach rianodyny nie są znane.

Zastosowanie terapeutyczne

Maurokalcyna jest pierwszym sprawdzonym przykładem toksyny skorpiona, która może działać jako wektor dla dużych związków. Wydaje się, że hadrukalcyna jest jeszcze silniejszym peptydem penetrującym komórki . Pochodna hadrukalcyny została wykorzystana jako nośnik dla nanobiosensorów.