Ilana B.Witten

Ilana B.Witten
Urodzić się	Princeton, New Jersey , USA
Alma Mater	Uniwersytet Princeton Uniwersytet Stanforda
Znany z	Optogenetyka i rola interneuronów cholinergicznych w uzależnieniu
Nagrody	Nagroda Daniela X Freedmana NYSCF-Robertson Neuroscience Investigator Award McKnight Scholars Award in Neuroscience Nagroda nowego innowatora dyrektora NIH
Kariera naukowa
Pola	Neuronauka
Instytucje	Uniwersytet Princeton

Ilana B. Witten jest amerykańską neurobiologiem i profesorem psychologii i neuronauki na Uniwersytecie Princeton . Witten bada szlak mezolimbiczny , skupiając się na mechanizmach obwodów nerwowych prążkowia kierujących uczeniem się nagrody i podejmowaniem decyzji.

Wczesne życie i edukacja

Witten dorastała w Princeton w stanie New Jersey , gdzie jej rodzice byli profesorami na Uniwersytecie Princeton . Jej ojciec, Edward Witten , był fizykiem teoretycznym i profesorem matematyki na Uniwersytecie Princeton , a jej matka, Chiara Nappi , była profesorem fizyki. Witten uczęszczała do Princeton High School w swoim rodzinnym mieście, a następnie przebywała blisko domu, uczęszczając na Uniwersytet Princeton , aby uzyskać wykształcenie licencjackie. Siostra Wittena, Daniela Witten ukończył studia licencjackie z matematyki i biologii na Uniwersytecie Stanforda.

W Princeton Witten specjalizowała się w fizyce, ale dopiero podczas studiów licencjackich zafascynowała ją biologia, w szczególności neuronauka. Podczas pierwszego roku w Princeton Witten pracowała jako asystentka naukowa w laboratorium Lee Merrill Silver , studiując biologię molekularną i genetykę. Później, na studiach licencjackich, Witten dołączyła do laboratorium Michaela J. Berry'ego, gdzie prowadziła badania do swojej pracy licencjackiej z neuronauki obliczeniowej. Jej praca licencjacka z wyróżnieniem nosiła tytuł „Testowanie wydajności metabolicznej w kodzie neuronowym siatkówki” i została nagrodzona przez Wydział Fizyki. Witten ukończył z AB w fizyce w 2002 roku na Princeton .

Zainspirowana doświadczeniami z badań licencjackich, Witten kontynuowała studia podyplomowe w dziedzinie neuronauki na Uniwersytecie Stanforda w 2003 roku. Pod opieką Erica Knudsena Witten badała neurobiologiczne mechanizmy uwagi i strategie przetwarzania informacji w ośrodkowym układzie nerwowym sów.

Przetwarzanie informacji sensorycznej u płomykówek

Przewidywanie to podstawowe obliczenia neuronowe wykonywane przez mózg w celu pośredniczenia w odpowiednich reakcjach behawioralnych na zmieniające się i niepewne środowisko. We wczesnej pracy dyplomowej Witten badała, w jaki sposób określony obwód nerwowy płomykówki przewiduje lokalizację bodźców słuchowych związanych z ruchem. Osłona optyczna to obszar mózgu płomykówki, który pomaga skierować wzrok sowy na bodziec słuchowy, a neurony kodujące informacje z układu słuchowego umożliwiają to w celu utworzenia topograficznej mapy przestrzeni słuchowej. Witten chciał zrozumieć, w jaki sposób ta topografia mapa zmienia się, gdy bodźce słuchowe się poruszają. Odkryła, że ​​pola odbiorcze słuchowe zarówno wyostrzają się, jak i przesuwają wraz z pozycją bodźca, co pokazuje, że pola słuchowe dokonują predykcyjnych przesunięć w celu śledzenia lokalizacji bodźców słuchowych.

Witten zainteresował się następnie zbadaniem, w jaki sposób mózg wykrywa pojedynczy obiekt, gdy musi zintegrować różne bodźce sensoryczne i informacje z różnych kanałów. Korzystając z plastyczności Hebbiana , Witten zaproponował, że plastyczność synaptyczna leżąca u podstaw wykrywania i reprezentacji obiektów w mózgu wynika z różnicy w przestrzennych reprezentacjach jednego rodzaju danych wejściowych w stosunku do innego. Odkryła, że ​​stopień plastyczności każdego kanału bodźców sensorycznych zależy od siły i szerokości pola recepcyjnego dla tego kanału. Dzięki silniejszym bodźcom sterującym plastycznością może to odpowiadać za rozwój i utrzymanie wyrównanych reprezentacji sensorycznych w mózgu.

Wykorzystanie optogenetyki do analizy obwodów nagrody

Po obronie doktoratu w 2008 roku Witten pozostała na Uniwersytecie Stanforda , aby prowadzić studia podoktoranckie w laboratorium Karla Deisserotha . Pod opieką Deisserotha Witten nauczył się, jak wykorzystywać optogenetyczne do analizy genetycznie zdefiniowanych typów komórek w obwodach neuronowych, a Witten szczególnie interesował się neuronami cholinergicznymi w obwodach nagrody w mózgu. W pierwszym artykule autorskim w Science , opublikowanym w 2010 roku, Witten przeanalizował rolę neuronów cholinergicznych w jądrze półleżącym które, chociaż stanowią tylko 1% lokalnych neuronów, odgrywają znaczącą rolę w modulowaniu obwodów elektrycznych i kierowaniu zachowaniem. Odkryła ponadto, że te interneurony cholinergiczne były aktywowane przez podanie kokainy, jednak wyciszenie ich prowadziło do zwiększonej aktywności neuronów kolczastych w NaC i zapobiegało kondycjonowaniu kokainy u myszy. Odkrycie Wittena podkreśliło kluczową rolę, jaką taka mała populacja neuronów może odgrywać w pośredniczeniu w wynikach behawioralnych.

Ponieważ hamowanie cholinergicznych interneuronów w prążkowiu poprawiło kondycjonowanie wywołane lekami, Witten i Deisseroth złożyli patent na wykorzystanie technologii optogenetycznych w cholinergicznych interneuronach w NAc lub prążkowiu. Zaproponowali, aby najpierw wykorzystać tę technologię do lepszego zrozumienia zachowań nagrody i uzależnienia w modelach gryzoni, a później ukierunkować określone obwody nerwowe w leczeniu zaburzeń uzależnień u ludzi poprzez podawanie polinukleotydów kodujących opsynę do prążkowia. Poprzez stymulację optyczną lub elektryczną technologia ta umożliwiłaby precyzyjne czasowo strategie leczenia osób uzależnionych.

Witten chciała następnie zastosować optogenetykę do modeli szczurów, aby zbadać neuronowe obwody nagrody, więc stworzyła linie napędowe Th::Cre i Chat::Cre u szczurów. Za pomocą tych nowatorskich linii sterowników Witten wstrzyknął wirusy, aby wyrazić zależne od Cre opsyny w mózgu szczura, aby wyjaśnić związek przyczynowy między odpalaniem neuronów dopaminowych a pozytywnym wzmocnieniem w jej nowych liniach sterujących szybkością. Witten potwierdziła, że ​​stymulacja neuronów dopaminowych brzusznego obszaru nakrywki u szczurów Th::Cre powodowała samostymulację wewnątrzczaszkową, co uwydatniło moc jej narzędzia do analizowania określonych obwodów nerwowych u szczurów przy użyciu optogenetyki, co wcześniej nie było możliwe.

Witten kontynuowała badanie obwodów cholinergicznych w prążkowiu i rolę neuronów dopaminowych w kierowaniu zachowaniami nagradzającymi przez cały swój czas w Deisseroth Lab i została współautorką wielu artykułów podczas swojej czteroletniej kadencji w laboratorium.

Kariera i badania

Po pracy habilitacyjnej w laboratorium Deisseroth, Witten został zatrudniony na Uniwersytecie Princeton w 2012 roku, aby zostać adiunktem psychologii i neuronauki w Princeton Neuroscience Institute and Department of Psychology. Witten założyła swoje laboratorium w Princeton i poświęciła się badaniu obwodów neuronowych kierujących uczeniem się nagrody i podejmowaniem decyzji w modelach gryzoni. Dzięki zastosowaniu technik takich jak optogenetyka, zachowania gryzoni, elektrofizjologia, obrazowanie i modelowanie komputerowe, Witten i jej zespół są w stanie odkryć nowe mechanizmy, dzięki którym prążkowie i inne obwody nagrody napędzają zachowania. W 2018 roku Ilana awansowała na stanowisko profesora nadzwyczajnego i została zatrudniona na Uniwersytecie Princeton.

Oprócz swojej roli głównego badacza, Witten jest członkiem komisji ds. rekrutacji absolwentów PNI, członkiem komisji ds. wyboru URM do letniego programu PNI, członkiem komisji ds. wiele innych ról w komitetach, aby wspierać swoją społeczność neurobiologów w Princeton. Witten prowadzi również wiele zajęć w Princeton i jest członkiem BRAIN CoGS (Circuits of Cognitive Systems), 7-laboratoryjnego projektu finansowanego przez NIH, mającego na celu zrozumienie, w jaki sposób funkcja pamięci roboczej leży u podstaw podejmowania decyzji.

Analiza obwodu nagrody

W 2016 roku Witten i jej zespół z Princeton opublikowali artykuł poświęcony różnym funkcjom różnych populacji neuronów dopaminowych śródmózgowia określonych przez ich region docelowy prążkowia. Odkryli, że neurony dopaminowe, które wystają do prążkowia brzusznego, mają silniejsze reakcje na konsumpcję nagrody i sygnały przewidujące nagrodę, podczas gdy neurony dopaminowe, które wystają do prążkowia grzbietowo-przyśrodkowego, silniej reagują na wybory kontralateralne. Chociaż obie subpopulacje wykazywały błąd przewidywania nagrody, odkrycia Wittena pokazują, że różne lokalizacje wejściowe terminali dopaminy wspierają specjalizację funkcji w prążkowiu.

Kontynuując badanie neuronów prążkowia zaangażowanych w uczenie się nagrody, Witten powróciła do wyników swojej pracy habilitacyjnej nad cholinergicznymi interneuronami prążkowia, aby zbadać związek między ich profilami aktywności, plastycznością synaptyczną i uczeniem się nagrody. Witten i jej zespół odkryli, że aktywność neuronów cholinergicznych reguluje wygaszanie wyuczonych skojarzeń z kontekstem kokainowym. Ponadto neurony cholinergiczne pośredniczą w trwałej redukcji presynaptycznego wkładu glutaminergicznego do średnich neuronów kolczastych prążkowia. Ta praca po raz pierwszy podkreśliła modulującą rolę cholinergicznych interneuronów w prążkowiu.

Obwody kodujące informacje społeczne i przestrzenne

Ponieważ interakcje społeczne są z natury satysfakcjonujące, Witten zainteresowała się kształtowaniem części swojego programu badawczego wokół zrozumienia przetwarzania informacji społecznych w ramach układu nagrody dopaminergicznej. W 2017 roku Witten i jej zespół zbadali unikalny podzbiór prelimbicznych (PL) neuronów korowych zaangażowanych w zachowania społeczne, które rzutują na jądro półleżące (NAc), ciało migdałowate i brzuszny obszar nakrywki. Co ciekawe, aktywacja projekcji PL-NAc doprowadziła do zmniejszenia preferencji społecznych, więc Witten i jej zespół starali się zrozumieć, jakie informacje przekazuje ta projekcja. Odkryli, że przekazuje on zarówno informacje przestrzenne, jak i społeczne, co pozwala na tworzenie skojarzeń społeczno-przestrzennych kierujących zachowaniami społecznymi.

Zróżnicowane kodowanie neuronów dopaminy

Następnie Witten i jej współpracownicy dokładniej zbadali neurony dopaminergiczne w VTA. Chociaż te neurony są kanonicznie powiązane z obwodami nagrody, są one zaangażowane w różne inne zmienne behawioralne, więc Witten był zainteresowany przyjrzeniem się ich zdolności do kodowania nagrody, wskazówek przewidywania nagrody, historii nagrody, pozycji przestrzennej, kinematyki i wyboru behawioralnego. Dzięki obrazowaniu wapnia in vivo Witten i jej zespół znaleźli funkcjonalne klastry neuronów VTA DA związanych zarówno ze zmiennymi związanymi z nagrodą, jak i niezwiązanymi z nagrodą, a neurony te były również przestrzennie skupione w VTA.

Nagrody i wyróżnienia

• Nagroda Daniela X Freedmana 2017 za wyjątkowe badania podstawowe
• 2017-2022 Nagroda NYSCF-Robertson Neuroscience Investigator Award
• 2017-2022 Simons Współpraca nad Global Brain Investigator
• 2017-2022 Co-PI w Inicjatywie BRAIN U19
• 2015-2019 NIH R01 (od NIMH) 2015 PNI Innovation Award
• 2014-2016 Nagroda McKnight Scholars w dziedzinie neuronauki
• 2014-2017 Co-PI w Inicjatywie BRAIN U01
• 2014-2015 Nagroda NARSAD dla młodego badacza
• 2014 Nagroda od Essig and Enright '82 Innovation Fund
• 2013-2017 Stypendium Pew w dziedzinie nauk biomedycznych
• 2013-2015 Stypendium naukowe im. Alfreda P. Sloana
• 2013 Winter Conference Brain Research Travel Award
• 2012-2017 Nagroda nowego innowatora dyrektora NIH
• 2009-2012 Stypendium podoktoranckie Fundacji Helen Hay Whitney
• Stypendium podróżnicze Swartz 2008 dla CoSyNe
• 2008 2003-2006 Stypendium naukowe dla absolwentów NSF
• 2002 Nagroda im. Allena G. Shenstone'a w dziedzinie fizyki
• 2002 Wysokie odznaczenia przyznane przez Wydział Fizyki Princeton
• 2002 Nominacja Sigma Xi Research Honor Society
• 2000 Lucent Technology Prize na Wydziale Fizyki Princeton
• 1998 Stypendium im. Edwarda J. Blousteina

Wybierz publikacje

• Połączone kodowanie społeczne i przestrzenne w projekcji zstępującej z kory przedczołowej. Murugan M, Park M, Jang HJ, Miller E, Taliaferro J, Cox J, Parker NF, Bhave V, Nectow A, Pillow J, Witten IB. Komórka. grudzień 2017
• Zdysocjowana aktywność sekwencyjna i kodowanie bodźców w neuronach prążkowia podczas przestrzennej pamięci roboczej. Akhlaghpour H, Wiskerke J, Choi JY, Taliaferro J, Au J, Witten IB. eŻycie. 2016; 10.7554/eLife.19507.
• Łączenie interneuronów cholinergicznych, plastyczności synaptycznej i zachowania podczas wygasania skojarzenia kokainy z kontekstem. Lee J, Finkelstein J, Choi JY, Witten IB. Neuron. 18 maja 2016 r.
• Kodowanie nagrody i wyboru w zakończeniach neuronów dopaminowych śródmózgowia zależy od celu prążkowia. Parker NF, Cameron C, Taliaferro J, Choi JY, Lee J, Davidson T, Daw ND, Witten IB. Natura Neuroscience. 2016 25 kwietnia doi:10.1038/nn.4287.
• Mezolimbiczna dopamina dynamicznie śledzi i jest przyczynowo powiązana z dyskretnymi aspektami podejmowania decyzji opartych na wartościach. Saddoris MP, Sugam JA, Stuber GD, Witten IB, Deisseroth K, Carelli RM. Biol Psychiatria. 15 maja 2015;77(10):903-11. doi: 10.1016/j.biopsych.2014.10.024. Epub 2014 13 listopada.
• Optyczne tłumienie fazowego uwalniania dopaminy wywołanego lekiem. McCutcheon JE, Cone JJ, Sinon CG, Fortin SM, Kantak PA, Witten IB, Deisseroth K, Stuber GD, Roitman MF. Przednie obwody neuronowe. 2014 17 września;8:114. doi: 10.3389/fncir.2014.00114. eKolekcja 2014.
• Linie szczurów z rekombinazą: narzędzia, techniki i zastosowanie optogenetyczne do wzmocnienia za pośrednictwem dopaminy. Witten IB*, Steinberg E*, Lee SY, DavidsoTJ, Zalocusky KA, Brodsky M, Yizhar O, Cho SL, Gong S, Ramakrishnan C, Stuber GD, Tye K, Janak P, Deisseroth K. Neuron. 8 grudnia 2011;72(5):721-33.
• Interneurony cholinergiczne kontrolują aktywność obwodu lokalnego i kondycjonowanie kokainy. Witten IB*, Lin S*, Brodsky M*, Prakash R*, Diester I, Anikeeva P, Gradinaru V, Ramakrishnan C, Deisseroth K. Science. 2010. 330(6011):1677-81.
• Hierarchia dominacji słuchowych wskazówek przestrzennych u płomykówek. Witten IB, Knudsen PF, Knudsen EI. PLUS JEDEN. 2010; 5(4): e10396.
• Reguła uczenia się Hebba pośredniczy w asymetrycznej plastyczności w dopasowywaniu reprezentacji sensorycznych. Witten IB, Knudsen EI, Sompolinsky H. Journal of Neurophysiology. 2008; 100 (2): 1067–79.
• Dynamiczne zmiany na mapie przestrzeni słuchowej sowy przewidują lokalizację poruszającego się dźwięku. Witten IB*, Bergan JF*, Knudsen EI. Natura Neuroscience. 2006; 9(11):1439-45.
• Dlaczego widzieć znaczy wierzyć: łączenie światów słuchowych i wizualnych. Witten IB, Knudsen EI. Neuron. 2005; 48(3):489-96.