Ira Pastan

Dr Pastan w 2015 roku

Ira Pastan (urodzony w Winthrop, Massachusetts 1 czerwca 1931) to amerykański naukowiec z National Cancer Institute . Jest członkiem Narodowej Akademii Nauk , członkiem AAAS i American Society of Microbiology. W 2009 roku otrzymał prestiżową Międzynarodową Nagrodę im. Antonio Feltrinellego w dziedzinie medycyny. Jego żona Linda Pastan była amerykańską poetką.

Biografia

Pastan uczęszczał do Boston Public Latin School, Tufts College i Tufts Medical School . Odbył rezydenturę w Yale School of Medicine (1957-1959).

Pastan prowadził szkolenie badawcze w endokrynologii w NIH z Earlem Stadtmanem , począwszy od 1959 roku. W 1970 roku założył Laboratorium Biologii Molekularnej (LMB) w National Cancer Institute (największym instytucie National Institutes of Health ). Obecnie jest współprzewodniczącym LMB i pracuje nad różnymi immunotoksynami .

Działalność badawcza

Pastan był pionierem w dziedzinie biologii receptorów w komórkach zwierzęcych i zidentyfikował główny szlak regulacji genów za pośrednictwem receptorów w bakteriach. Wraz z Robertem L. Perlmanem ustalił pierwszy ogólny mechanizm pozytywnej regulacji genów u bakterii, pokazując, że cykliczny AMP i jego białko receptorowe CRP (białko receptora cyklicznego AMP) pozytywnie regulują aktywność wielu genów. Badania te służą jako paradygmat mechanizmu działania cyklicznego AMP i hormonów steroidowych na ekspresję genów w komórkach zwierzęcych. Jego obecne badania koncentrują się na opracowywaniu rekombinowanych immunotoksyn (RIT) jako nowy lek na raka. Techniki składania genów są stosowane do wytwarzania białek chimerycznych, w których Fv przeciwciała, preferencyjnie wiążącego się z komórką nowotworową, jest przyłączone do silnej toksyny bakteryjnej.

Dodatkowo wraz ze swoim kolegą Jessem Rothem jako pierwszy jednoznacznie wykazał obecność specyficznych receptorów białkowych na powierzchni komórek zwierzęcych. Aby wyjaśnić biochemiczne podstawy nadczynności tarczycy, Pastan wykazał, że przeciwciała z surowicy pacjentów z nadczynnością tarczycy specyficznie aktywowały cyklazę adenylanową tarczycy , zapewniając mechanizm immunologiczny nadczynności tarczycy . Następnie przystąpił do badania interakcji hormonów z żywymi komórkami za pomocą fotowybielania fluorescencyjnego w celu wizualizacji kompleksów hormon-polipeptyd-receptor związanych z błoną żywych komórek. Wykazał, że te kompleksy były wysoce mobilne i skupione przed wejściem do komórek, i zmierzył ich współczynniki dyfuzji bocznej. We współpracy z Markiem Willinghamem opracował i wykorzystał mikroskopię z intensyfikacją wideo do wizualizacji wyznakowanej fluorescencyjnie klastrów tworzących insulinę i EGF na powierzchni żywych komórek przed wejściem przez szlak endocytarny. Badania te zidentyfikowały drogę, przez którą czynniki wzrostu dostają się do komórek i ustaliły mechanizm, który pomógł wyjaśnić regulację w dół receptorów i utratę reakcji na czynnik wzrostu.

Po zidentyfikowaniu receptora EGF przez Stanleya Cohena, Pastan i współpracownicy dokonali kilku przełomowych postępów, które zidentyfikowały receptor EGF jako protoonkogen. Poza tym, że byli jednym z pierwszych 3 laboratoriów, które uzyskały sekwencję DNA receptora EGF, wykazali, że gen receptora EGF był amplifikowany, rearanżowany i nadeksprymowany w wielu komórkach nowotworowych, w tym w rakach płaskonabłonkowych, a wraz z Dougiem Lowy wykazali, że nad- ekspresja receptora EGF w obecności EGF jest wystarczająca do transformacji normalnych komórek 3T3, a zatem jest protoonkogenem. W sumie badania te dostarczyły wielu ram, które ostatecznie doprowadziły do ​​zastosowania przeciwciał ukierunkowanych na receptor EGF jako terapii przeciwnowotworowej.

Pastan opracowuje obecnie nową terapię raka poprzez wytwarzanie białek fuzyjnych składających się z części Fv przeciwciał monoklonalnych skierowanych na białka receptorowe na komórkach nowotworowych połączonych z genetycznie zmodyfikowaną formą silnej toksyny bakteryjnej, egzotoksyny A Pseudomonas. Trzy z tych genetycznie zmodyfikowanych białek , które nazwał rekombinowanymi immunotoksynami (RIT), są testowane na ludziach z różnymi postaciami raka. Jeden z nich, HA22 lub Moxetumomab pasudotox (Moxe), celuje w CD22 w nowotworach złośliwych komórek B; spowodował wiele całkowitych i trwałych remisji w opornej na chemioterapię białaczce włochatokomórkowej i jest obecnie w fazie 3 próby, aby uzyskać zgodę FDA. Preparat Moxe spowodował również całkowitą remisję u dzieci z lekooporną ostrą białaczką limfoblastyczną i jest opracowywany do leczenia tej choroby.

Inna immunotoksyna , SS1P, celuje w antygen mezoteliny . Mezotelina została odkryta przez Pastana i jego kolegę Marka Willinghama i jest obiecującym celem immunoterapii raka, ponieważ jest wyrażana na wielu nowotworach: międzybłoniaku, raku jajnika, płuc, raku trzustki żołądka i raku dróg żółciowych, ale nie na podstawowych narządach. SS1P wykazał działanie przeciwnowotworowe w badaniu fazy I w połączeniu z chemioterapią. W niedawno zakończonym badaniu klinicznym SS1P połączono z lekami immunosupresyjnymi, cyklofosfamidem i pentostatyną, co spowodowało znaczną i trwałą regresję guza trwającą do 2 lat u pacjentów z zaawansowanym międzybłoniakiem opornym na chemioterapię. Kurczenie się guza o takiej wielkości i czasie trwania nigdy wcześniej nie było obserwowane w międzybłoniaku.

Obecne wysiłki Pastana są ukierunkowane na poprawę aktywności i przydatności opracowanych przez niego immunotoksyn. Jedną z głównych przeszkód na drodze do sukcesu terapii RIT jest to, że przeciwciała często tworzą i neutralizują RIT, zapobiegając dodatkowym cyklom leczenia. Pastan opracował metody wytwarzania aktywnych RIT, w których zidentyfikowano i wyciszono główne epitopy komórek B i T. RIT o obniżonej immunogenności, ukierunkowany na nowotwory wykazujące ekspresję mezoteliny, jest przygotowywany do badań klinicznych, które rozpoczną się w 2014 roku.

Nagrody

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Ira_Pastan&oldid=1136994785 ”