Jeffreya Macklisa
Jeffrey D. Macklis jest amerykańskim neurobiologiem . Jest profesorem nauk przyrodniczych Maxa i Anne Wien na Wydziale Biologii Komórek Macierzystych i Regeneracyjnych oraz Centrum Nauk o Mózgu na Uniwersytecie Harvarda , profesorem neurologii [Neuronauka] w Harvard Medical School oraz członkiem Komitetu Wykonawczego i członkiem Główny Wydział Neurobiologii / Programu Chorób Układu Nerwowego w Harvard Stem Cell Institute.
Edukacja i kariera
Macklis otrzymał dwa stopnie SB w inżynierii bioelektrycznej oraz w literaturze / filozofii z Massachusetts Institute of Technology . Otrzymał tytuł MD i D.Sc.Tech. w 1984 r. z Harvard Medical School (HMS) i Wydziału Nauk o Zdrowiu i Technologii Harvard-MIT (HST); jego doradcą w szkole podyplomowej był prof. Richard L. Sidman. Później ukończył stypendium podoktoranckie w neurobiologii rozwojowej u Sidmana. Macklis szkolił się klinicznie w zakresie chorób wewnętrznych w Brigham and Women's Hospital (BWH) oraz neurologii dorosłych w programie Harvard-Longwood Neurological Training Program. - neurologia młodych dorosłych we wcześniejszych latach. Od 2002 roku nie jest aktywny klinicznie.
Macklis po raz pierwszy założył swoje laboratorium [ kiedy? ] na Wydziale Nauk Podstawowych Neurobiologii Bostońskiego Szpitala Dziecięcego (BCH) [obecnie Kirby Center]. Współkierował także programem dotyczącym choroby Parkinsona i zaburzeń pokrewnych w BWH. W 2002 roku przeniósł się do Massachusetts General Hospital (MGH), gdzie był dyrektorem-założycielem Centrum Naprawy Układu Nerwowego MGH-HMS (2002-2011) oraz profesorem neurologii [Neuronauka].
W 2004 roku Macklis był założycielem i szefem programu Neuroscience / Nervous System Diseases Program w Harvard Stem Cell Institute na Uniwersytecie Harvarda , którym kierował do 2013 roku.
W 2007 Macklis został mianowany profesorem komórek macierzystych i biologii regeneracyjnej na Uniwersytecie Harvarda, zarówno na Wydziale Sztuki i Nauki, jak i na Harvard Medical School, fizycznie opartej na głównym kampusie Uniwersytetu Harvarda w Cambridge w stanie Massachusetts. W 2014 roku został mianowany profesorem nauk przyrodniczych Maxa i Anne Wien na Uniwersytecie Harvarda na wydziale komórek macierzystych i biologii regeneracyjnej oraz Centrum Nauk o Mózgu. Jest członkiem wydziału programów dla absolwentów Harvardu w dziedzinie neuronauki; nauki biologiczne i biomedyczne; Biologia rozwojowa i regeneracyjna; oraz cząsteczki, komórki i organizmy; Harvard-MITMD-Ph.D. Program; oraz Wydział Nauk o Zdrowiu i Technologii Harvard-MIT
Macklis otrzymał stypendium predoktorskie Fundacji Kleberga, stypendium Fundacji Leopolda Scheppa oraz nagrodę NIH K08 za przejście do niepodległości. Był stypendystą Fundacji Rity Allen. Otrzymał nagrodę dyrektora NIH za innowacyjność. W 2004 roku otrzymał Jacob Javits Award in the Neurosciences and MERIT Award od NINDS. Macklis został członkiem Brain Research Foundation Fellow w 2015 roku, a Allen Distinguished Investigator of the Paul G. Allen Frontiers Group w 2015 roku. Został Simons Foundation Autism Inicjatywa Badawcza (SFARI) badacz w 2017 r. W 2017 r. otrzymał nagrodę NIH Director's Pioneer Award. Został mianowany członkiem wizytującym Oxford Martin School na University of Oxford i St. John's College oraz stypendystą Plumer Fellow w St. Anne's College 2022-2023.
Badania
Laboratorium Macklisa jest ukierunkowane zarówno na 1) zrozumienie kontroli molekularnych i mechanizmów nad rozwojem podtypów neuronów , rozwojem neuronów , różnorodnością, kierowaniem aksonami - tworzeniem obwodów - biologią stożka wzrostu i chorobą zwyrodnieniową w korze mózgowej kora mózgowa [np. neurony korowo-rdzeniowe (CSN) w chorobie neuronu ruchowego (ALS, HSP, PLS) i obwodach asocjacyjnych w autyzmie (ASD) i niepełnosprawności intelektualnej] oraz 2) zastosowanie kontroli rozwojowych w celu regeneracji mózgu i rdzenia kręgowego oraz ukierunkowanej na rozwój neurogenezy dorosłych [np. obwody CSN, które ulegają degeneracji w ALS-MND i których uszkodzenie jest kluczowe dla utraty funkcji motorycznych w urazie rdzenia kręgowego] oraz ukierunkowane różnicowanie na potrzeby mechanistycznego modelowania in vitro przy użyciu ludzkich asembloidów.
Laboratorium koncentruje się na rozwoju neuronów projekcyjnych kory nowej i specyfikacji podtypów w mysich i ludzkich modelach neuronów; nowe podejścia do specyficznej dla podtypu biologii stożka wzrostu aksonów; neuronalny progenitor / biologia „komórek macierzystych”; indukcja neurogenezy dorosłych (narodziny nowych neuronów); oraz ukierunkowane różnicowanie podtypów neuronów i tworzenie rdzeniowych obwodów długodystansowych poprzez manipulację molekularną endogennymi prekursorami neuronów i komórkami pluripotencjalnymi (ES/iPS). Ta sama biologia wpływa na zrozumienie neuronalnej specyficzności podatności na choroby neurodegeneracyjne i rozwojowe u ludzi. Częstymi tematami są związki i zastosowanie rozwoju kory mózgowej do ewolucji, chorób i regeneracji. https://macklislab.hscrb.harvard.edu/
Laboratorium Macklis wniosło znaczący wkład w kilka obszarów i dziedzin neuronauki. Główny wkład wczesnych prac laboratorium dotyczył naprawy komórkowej OUN/obwodu kory nowej poprzez przeszczep niedojrzałych neuronów kory nowej i prekursorów neuronów. Wcześniej w dziedzinie naprawy OUN koncentrowano się na „przeszczepach” bloków tkankowych lub komórkach heterotopowych bez migracji lub integracji neuronów, przy założeniu, że integracja w postrozwojowym OUN (zwłaszcza w korze mózgowej) nie była możliwa. Macklis opracował podejście do nieinwazyjnej, ukierunkowanej optycznie-biofizycznie, specyficznej dla populacji apoptotycznej degeneracji neuronów, poprzez egzogenny chromofor o długich falach skierowany do określonych populacji przez transport wsteczny. Umożliwiło to zbadanie transplantacji rozwojowo przygotowanych i odpowiednich niedojrzałych neuronów, z integracją w nowej przestrzeni synaptycznej, naśladując neurogenezę dorosłych w zakręcie zębatym i opuszce węchowej.
W 2000 roku laboratorium Macklisa opublikowało pierwsze dwa raporty na temat „indukcji neurogenezy”, co przypisuje się zapoczątkowaniu tej nowej poddziedziny. Jako pierwsi manipulowali endogennymi neuronalnymi komórkami progenitorowymi/prekursorowymi/„komórkami macierzystymi” in situ (dorosła mysz), aby przejść indukowaną neurogenezę w „nieneurogennej” korze mózgowej; wykazali, że nowonarodzone neurony stopniowo migrują, różnicują się w zależności od warstwy i regionu, a niektóre rozszerzają odpowiednie projekcje na duże odległości, z ponownym tworzeniem de novo ukierunkowanych, zdegenerowanych obwodów w korze dorosłej myszy do wzgórza i rdzenia kręgowego. W ramach wspólnej pracy laboratorium wywołało behawioralnie funkcjonalną neurogenezę in situ u danio pręgowanego z endogennych przodków. Laboratorium opublikowało pierwszą identyfikację funkcji neuronów dorosłych myszy (w opuszce węchowej) – w unikalny sposób zapewniają one formę plastyczności synaptycznej na poziomie komórkowym, ulegając wzmocnieniu odpowiedzi na nowe bodźce zapachowe (modyfikacja zależna od doświadczenia) w krytycznym okresie, implikowanie ich w uczeniu się węchowym, a nie tylko jako „komórek zastępczych”.
W połączonym zestawie głównych wkładów laboratorium Macklisa po raz pierwszy wynalazło i opracowało obecnie szeroko stosowane podejścia do izolowania, ochrony i oczyszczania FACS zdrowych mysich neuronów projekcyjnych kory mózgowej wielu podtypów na różnych etapach rozwoju krytycznych, w wyjątkowy sposób umożliwiając badanie podtypu i stadium -specyficzne kontrole nad przeżyciem, różnicowaniem, wzrostem aksonów, tworzeniem obwodów. Wcześniej uważano to za niemożliwe ze względu na neuronalną aksotomię/dendrytotomię. Laboratorium wykorzystało ten neuronalny FACS jako pierwszy do badań biologii komórki specyficznej dla podtypu i specyficznej dla kontekstu regulacji peptydowego czynnika wzrostu różnych neuronów projekcyjnych.
Następnie zidentyfikowali zestaw kombinatorycznie i sekwencyjnie oddziałujących kontroli molekularnych (głównie regulatorów transkrypcji), które kierują specyficzną dla podtypu specyfikacją, rozwojem i różnorodnością neuronów projekcyjnych (w szczególności neuronów korowo-rdzeniowych, modzelowatych, korowo-wzgórzowych, korowo-prątkowych i różnych podtypów z unikalnymi obwody). To oparte na FACS oczyszczanie neuronów do analizy transkrypcyjnej małych jednorodnych próbek wielu podtypów neuronów projekcyjnych na krytycznych etapach rozwoju umożliwiło odpowiedź na główne pytania dotyczące: dynamicznych i kombinatorycznie oddziałujących molekularnych kontroli rozwojowych nad rozwojem specyficznym dla podtypu/różnorodnością różnych podtypów. Na początku tej pracy laboratorium zidentyfikowało i zbadało funkcjonalnie Ctip2/Bcl11b, Fezl/Fezf2, Sox5, Bhlhb5, Lmo4, RORb, Sox6, Ctip1/Bcl11a, Fog2 i szereg innych powszechnie znanych kontroli nad specyfikacją podtypów i obszarów neuronów w kora mózgowa ssaków.
Późniejsze części tej pracy otworzyły nowe myślenie w rozwoju korowym i regeneracyjnym przeprogramowaniu, z pierwszymi doniesieniami o postmitotycznej regulacji tożsamości neuronów, następnie o uzyskaniu dokładnej tożsamości obszarowej, a następnie o specyficznym dla celu odrastaniu aksonów i połączeniach wielu projekcji. Kontrastuje to z wcześniejszymi poglądami, że o różnicowaniu neuronów decydowali progenitorzy tuż przed powstaniem neuronów postmitotycznych. Laboratorium przedstawiło teoretyczny model wieloetapowej, zagnieżdżonej „logicznej” „logiki molekularnej” prekursorowych i postmitotycznych, specyficznych obszarowo, kombinatorycznych kontroli molekularnych nad precyzyjnym rozwojem kluczowych typów neuronów projekcyjnych w korze i innych przodomózgowiu. Łącznie prace przyczyniły się do zrozumienia rozwoju, organizacji, funkcji i ewolucji obwodów korowych oraz ukierunkowanego różnicowania komórek progenitorowych lub ES/iPS, regeneracji, przeprogramowania, indukowanej neurogenezy i identyfikacji genów chorobowych.
Niedawno laboratorium Macklisa było pionierem subkomórkowych badań molekularnych niezwykle spolaryzowanych neuronów projekcyjnych (długość 103-105 X średnica somy) i ich lokalnego, regulowanego przez TF stożka wzrostu i synapsy RNA i białkowej maszynerii molekularnej, która implementuje podtypy, specyficzne dla obwodów „okablowanie” mózgu ” i unikalnej biologii komórki, następnie działa w rozwoju synaps, prawdopodobnie w utrzymaniu, funkcjonowaniu i dysfunkcji synaps. Wynaleźli fluorescencyjne sortowanie małych cząstek (FSPS) specyficzne dla podtypu, opierając się na wczesnym rozwoju laboratorium neuronalnego FACS. Opracowali nowe eksperymentalne i analityczne podejścia do ilościowego, wszechstronnego, wysokowydajnego „mapowania subkomórkowego RNA-proteomu” i proteomiki o bardzo niskim nakładzie wejściowym oraz nanoRibo-seq do badania subkomórkowej regulacji translacji.