Kanały jonowe bramkowane lipidami
| Bramkowany lipidami kanał jonowy Kir2.2 | |
|---|---|
 Tetrameryczny Kir2.2 (szary ślad) związany z czterema cząsteczkami PIP2 (węgiel:żółty; tlen:czerwony). Jony potasu (fioletowe) są pokazane na otwartej ścieżce przewodzenia. Szare prostokąty wskazują granicę membrany.
| |
| Identyfikatory | |
| Symbol | Kir2.2 |
| Białko OPM | 3SPG |
Kanały jonowe bramkowane lipidami to klasa kanałów jonowych , których przewodnictwo jonów przez błonę zależy bezpośrednio od lipidów . Klasycznie lipidy są rezydującymi w błonie anionowymi lipidami sygnalizacyjnymi, które wiążą się z domeną transbłonową na wewnętrznej ulotce błony plazmatycznej z właściwościami klasycznego ligandu. Inne klasy kanałów bramkowanych lipidami obejmują mechanoczułe kanały jonowe, które reagują na napięcie lipidów, grubość i niedopasowanie hydrofobowe. Ligand lipidowy różni się od kofaktora lipidowego tym, że jest ligandem wywodzi swoją funkcję, oddzielając się od kanału, podczas gdy kofaktor zazwyczaj wywodzi swoją funkcję, pozostając związanym.
Kanały bramkowane PIP 2
Fosfatydyloinozytolo-4,5-bisfosforan (PIP 2 ) był pierwszym i pozostaje najlepiej zbadanym lipidem bramkującym kanały jonowe. PIP 2 jest lipidem błony komórkowej, a jego rola w bramkowaniu kanałów jonowych stanowi nową rolę dla cząsteczki.
Kanały K ir : PIP 2 wiąże się i bezpośrednio aktywuje skierowane do wewnątrz kanały potasowe ( Kir ). Lipid wiąże się w dobrze zdefiniowanym miejscu wiązania ligandu w domenie transbłonowej i powoduje, że helisy rozchodzą się, otwierając kanał. , że wszyscy członkowie nadrodziny kanałów potasowych K ir są bezpośrednio bramkowani przez PIP.
Kanały K v 7 : PIP 2 wiąże się i bezpośrednio aktywuje K v 7.1 . W tym samym badaniu wykazano, że PIP 2 działa jako ligand. Gdy kanał został zrekonstytuowany w pęcherzyki lipidowe za pomocą PIP 2 , kanał się otworzył, gdy pominięto PIP 2 , kanał został zamknięty.
Kanały TRP : Kanały TRP były prawdopodobnie pierwszą klasą kanałów rozpoznawanych jako bramkowane lipidami. PIP 2 reguluje przewodnictwo większości kanałów TRP w sposób dodatni lub ujemny. W przypadku TRPV5 wiązanie PIP 2 z miejscem w domenie transbłonowej spowodowało zmianę konformacyjną, która wydawała się otwierać szlak przewodzenia, co sugeruje, że kanał jest klasycznie bramkowany lipidami. W TRPV1 znaleziono miejsce zgodne z PIP 2 , ale nie wykazano, czy sam lipid może bramkować kanały. Inne kanały TRP, które bezpośrednio wiążą PIP 2 to TRPM8 i TRPML. Bezpośrednie wiązanie nie wyklucza wpływu PIP 2 na kanał poprzez mechanizmy pośrednie.
Kanały bramkowane PA
Kwas fosfatydowy (PA) pojawił się niedawno jako aktywator kanałów jonowych.
K 2p : PA bezpośrednio aktywuje kanały potasowe TREK-1 przez domniemane miejsce w domenie transbłonowej. Powinowactwo PA do TREK-1 jest stosunkowo słabe, ale enzym PLD2 wytwarza wysokie lokalne stężenie PA w celu aktywacji kanału.
nAChR : PA aktywuje również nAChR w sztucznych błonach. Początkowo wysokie stężenie PA wymagane do aktywacji nAChR sugerowało, że pokrewny lipid anionowy może aktywować kanał, jednak stwierdzenie lokalnego wysokiego stężenia TREK-1 aktywującego PA może sugerować coś innego.
Wiązanie Kv : PA może również wpływać na punkt środkowy aktywacji napięcia (Vmid) dla kanałów potasowych aktywowanych napięciem. Wyczerpanie PA przesunęło Vmid -40 mV w pobliżu spoczynkowego potencjału błony, co mogło otworzyć kanał bez zmiany napięcia, co sugeruje, że te kanały mogą być również bramkowane lipidami. Zaproponowano, aby lipidy PA niespecyficznie bramkowały kanał homologiczny z bakterii KvAP, ale eksperymenty te nie wykluczyły udziału anionowego lipidu fosfatydyloglicerolu w swoistym uczestnictwie w bramkowaniu.
Kanały bramkowane PG
Fosfatydyloglicerol (PG) jest lipidem anionowym, który aktywuje wiele kanałów, w tym większość kanałów aktywowanych PA. Fizjologiczny szlak sygnałowy nie jest dobrze zbadany, ale PLD może wytwarzać PG w obecności glicerolu, co sugeruje, że ten sam mechanizm, który, jak się uważa, generuje lokalne gradienty PA, może również generować wysokie lokalne gradienty PG.
Kanały mechaniczne
Wyspecjalizowany zestaw mechanoczułych kanałów jonowych jest bramkowany przez deformację lipidów w błonie w odpowiedzi na siłę mechaniczną. Uważa się, że teoria dotycząca błony lipidowej, zwana „siłą z lipidów”, bezpośrednio otwiera kanały jonowe. Kanały te obejmują kanały bakteryjne MscL i MscS , które otwierają się w odpowiedzi na ciśnienie lityczne. Wiele mechanowrażliwych kanałów wymaga do działania lipidów anionowych.
Kanały mogą również reagować na grubość membrany. Uważa się, że amfipatyczna helisa biegnąca wzdłuż wewnętrznej błony kanałów TREK-1 wykrywa zmiany grubości błony i bramkuje kanał.
Aktywacja przez zlokalizowaną produkcję lipidów
Uważa się, że gdy enzym tworzy kompleks z kanałem, wytwarza ligand w pobliżu kanału w stężeniach wyższych niż ligand w błonach objętościowych. Teoretyczne szacunki sugerują, że początkowe stężenie lipidu sygnałowego wytwarzanego w pobliżu kanału jonowego jest prawdopodobnie milimolowe; jednak ze względu na teoretyczne obliczenia dyfuzji lipidów w błonie uważano, że ligand dyfunduje zbyt szybko, aby aktywować kanał. Jednak Comoglio i współpracownicy wykazali eksperymentalnie, że enzym fosfolipaza D2 wiąże się bezpośrednio z TREK-1 i wytwarza PA niezbędne do aktywacji kanału. Wniosek Comoglio i wsp. został eksperymentalnie potwierdzony, gdy wykazano, że stała dysocjacji PA dla TREK-1 wynosi 10 mikromoli, a Kd jest znacznie słabsza niż stężenie masowe w błonie. Łącznie te dane pokazują, że PA musi mieć lokalne stężenie bliskie 100 mikromoli lub więcej, co sugeruje, że dyfuzja lipidów jest w jakiś sposób ograniczona w błonie.
Aktywacja przez translokację białek błonowych
Teoretycznie kanały jonowe mogą być aktywowane przez ich dyfuzję lub przemieszczanie do wysokich stężeń lipidu sygnałowego. Mechanizm jest podobny do wytwarzania lokalnych wysokich stężeń lipidu sygnałowego, ale zamiast zmiany stężenia lipidu w błonie w pobliżu kanału, kanał przesuwa się do regionu błony komórkowej, który już zawiera wysokie stężenia lipidu sygnałowego. Zmiana, której doświadcza kanał w składzie lipidów, może być znacznie szybsza i bez zmiany całkowitego stężenia lipidów w błonie.
Konkurencja lipidowa
Lipidy anionowe konkurują o miejsca wiązania w kanale jonowym. Podobnie jak w przypadku neuroprzekaźników, współzawodnictwo antagonisty odwraca działanie agonisty. W większości przypadków PA ma odwrotny skutek niż PIP2. Stąd, gdy PA wiąże się z kanałem aktywowanym przez PIP2, PA hamuje działanie PIP2. Kiedy PA aktywuje kanał, PIP2 blokuje efekt PA hamujący kanały.
Etanol Kiedy etanol jest spożywany, fosfolipaza D włącza etanol do fosfolipidów, tworząc nienaturalny i długotrwały lipid fosfatydyloetanol (PEth) w procesie zwanym transfosfatydylacją. PEth konkuruje z PA, a konkurencja antagonizuje kanały TREK-1. Uważa się, że konkurencja PEth o kanał potasowy przyczynia się do znieczulającego działania etanolu i być może kaca.