Laminina 111
Laminina-111 (również „laminina-1”) jest białkiem typu znanego jako izoformy lamininy . Była to jedna z pierwszych odkrytych izoform lamininy. „111” identyfikuje skład łańcucha izoformy α1β1γ1. Białko to odgrywa ważną rolę w rozwoju embrionalnym . Zastrzyki z tej substancji są stosowane w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne'a , a jej działanie na komórki może potencjalnie stać się przedmiotem badań w badaniach nad rakiem .
Dystrybucja
Rozmieszczenie różnych izoform lamininy zależy od tkanki. Laminina-111 ulega ekspresji głównie w nabłonku embrionalnym , ale można ją również znaleźć w niektórych nabłonkach dorosłych , takich jak nerki , wątroba , jądra , jajniki i naczynia krwionośne mózgu . Różne poziomy ekspresji łańcuchów α mają duży wpływ na zróżnicowaną ekspresję lamininy, determinując w ten sposób wytwarzaną izoformę. Na podstawie badania modelu mysiego stwierdzono, że czynniki transkrypcyjne endodermie ciemieniowej regulują ekspresję α1 i wytwarzane są duże ilości lamininy-111.
Funkcje
Zsyntetyzowana laminina-111 utworzona w zarodku przyczynia się do powstania błony Reicherta , grubej pozazarodkowej błony podstawnej. Kiedy w organizmie występuje niedobór łańcucha lamininy α1, zarodek umiera, prawdopodobnie w wyniku wadliwej błony Reicherta z powodu braku produkcji lamininy-111. Laminina-111 została zidentyfikowana jako kluczowa cząsteczka dla rozwoju zarodka, o czym świadczą konsekwencje braku lamininy-111.
Laminina-111 ulega ekspresji na bardzo wczesnym etapie rozwoju i jest obecna w blastocyście . Kiedy różne części łańcuchów trymeru zostają wyeliminowane przez mutacje , w zarodku pojawiają się niszczycielskie konsekwencje . Jeśli β1 lub γ1 lamininy-111 są nieobecne, błona podstawna nie tworzy się. Bez błony podstawnej komórki nie mają gdzie się przyczepić i wykonywać wszystkich zależnych czynności, takich jak migracja komórek i tworzenie się nabłonka nie może już zachodzić. Samoorganizacja i tworzenie gęstej sieci przez lamininę-111 są niezbędne do utrzymania razem błony podstawnej.
Chociaż jest obficie wyrażana we wczesnym stadium embrionalnym, laminina-111 jest w większości nieobecna u dorosłych. Wstrzyknięcie lamininy-111 pomaga jednak w dystrofii mięśniowej Duchenne'a , chorobie nerwowo-mięśniowej , w której utracone jest połączenie między macierzą zewnątrzkomórkową a cytoszkieletem komórkowym. Podwyższony poziom lamininy-111 powodował wzrost ekspresji receptora integryny α7 , co zapobiegało wystąpieniu choroby. Dodatkowo obecność lamininy-111 zwiększała siłę mięśni i chroniła je przed kontuzjami. Po wstrzyknięciu z mioblastów , laminina-111 zmniejszała degenerację i reakcje zapalne oraz zwiększała powodzenie przeszczepu . Eksperymenty wykorzystujące lamininę-111 jako źródło terapii dystrofii mięśniowej Duchenne'a sugerują, że ma ona właściwości ochronne oprócz jej związku z tkanką mięśniową.
Mechanizmy działania
Adhezja komórkowa
W adhezji komórkowej laminina-111 i inne izoformy są ważnymi białkami , które zakotwiczają komórki w macierzy pozakomórkowej (ECM). Połączenie między komórkami a ECM jest tworzone przez wiązanie receptorów na powierzchni komórki z jednym końcem łańcucha α lamininy i wiązanie składników ECM z innym regionem lamininy. Domeny globularne (domena G) łańcucha α to regiony lamininy-111, które umożliwiają wiązanie integryn , glikoprotein , siarczanowanych glikolipidów i dystroglikanu .
Sygnalizacja komórkowa
Oprócz zakotwiczania komórek w ECM, lamininy biorą również udział w sygnalizacji komórek i innych składników ECM. Chociaż nie ma ogólnego mechanizmu, który odnosiłby się do wszystkich laminin w sygnalizacji, istnieją pewne wspólne ścieżki, które można zobaczyć w więcej niż jednej izoformie lamininy. Na przykład szlak PI3K/AKT jest wykorzystywany przez lamininę-111 (wspomaga przeżycie komórek), 511 (zapobiega apoptozie za pomocą lamininy 521) i 521 (stabilizuje pluripotencję ludzkich embrionalnych komórek macierzystych ). Szlak rozpoczyna się adhezją komórki do ECM w celu aktywacji lipidów PI3K . Gdy PI3K zostanie aktywowany, zlokalizuje AKT znajdujący się w cytoplazmie do błony komórkowej, gdzie AKT jest następnie fosforylowany w celu promowania przeżycia komórek.
Przerost neurytu
Gdy łańcuchy α lamininy-111 wiążą się z receptorami powierzchniowymi komórki, aktywowane są integryny α1β1, α3β1, α4β1, α6β1 i Cdc42 GTPaza . Aktywowana GTPaza następnie aktywuje Cdc42, który dalej aktywuje kinazy c-Jun i fosforylację Jun. Aktywacja kinaz c-Jun prowadzi do wysokiego poziomu ekspresji c-Jun , co powoduje wzrost neurytów . Synteza tlenków azotu znajduje się gdzieś na ścieżce i nie została jeszcze ustalona. Westona i in. (2000) zaproponowali syntezę tlenku azotu może być powyżej aktywacji Cdc42. Niemniej jednak wykazano, że synteza tlenku azotu jest ważnym elementem wzrostu neurytów za pośrednictwem lamininy.
Przyszłe zastosowania
Dynamiczna teoria wzajemności
Teoria dynamicznej wzajemności głosi, że los komórki zależy od wymiany sygnałów chemicznych między macierzą zewnątrzkomórkową a jądrem komórki. Skupienie się na połączeniach między lamininą-111 a innymi białkami zaangażowanymi w komunikację między komórkami może zapoczątkować dalsze badania, które mogą pomóc w pogłębieniu naszej obecnej wiedzy na temat raka i sposobów spowolnienia lub zatrzymania jego procesu.
Aktyna odgrywa rolę w aktywności jądrowej, która jest ważnym procesem z punktu widzenia sygnalizacji komórkowej, wpływającej na różnicowanie i replikację komórek . Sugerowano , że interakcje aktyny bezpośrednio wpływają na transkrypcję genów , ponieważ oddziałują one z kompleksami remodelującymi chromatynę , jak również z polimerazami RNA I , II i III . Jednak dokładna rola, jaką odgrywa aktyna w transkrypcji, nie została jeszcze określona.
Implikacje dla badań nad rakiem
Grupa wybitnych naukowców z Laboratorium Narodowego Lawrence Berkeley (Berkeley Lab) Departamentu Energii Stanów Zjednoczonych (DOE ) przeprowadziła niedawno badanie interakcji lamininy-111 z białkiem cytoplazmatycznym , aktyną. Ich badanie dało następujące wnioski:
Proces biologiczny, w którym komórka przestaje rosnąć i dzielić się, nazywa się spoczynkiem (przeciwieństwem raka). ECM laminina-111 wysyła sygnały chemiczne, które promują adhezję komórki i jej ECM. Chociaż mechanizm jest nieznany, sygnały te zostały również powiązane z uśpieniem komórek. Dodanie lamininy-111 do komórek nabłonka piersi prowadzi do stanu spoczynku poprzez zmianę aktyny jądrowej. Wysokie poziomy lamininy-111 wyczerpują aktynę jądrową, która indukuje stan spoczynku komórek. Jednak gdy aktywna jest izoforma aktyny, która nie może opuścić jądra komórki, komórki nadal rosną i dzielą się, nawet gdy poziom lamininy jest wysoki. Poziomy lamininy-111 ECM w normalnej komórce piersi są znacznie wyższe niż poziomy lamininy-111 w tkankach nowotworowej tkanki piersi. Samo zwiększenie poziomu lamininy w ECM rakowych komórek piersi nie wystarczy, aby doprowadzić do stanu spoczynku. Dlatego sugeruje się, że istnieje wiele czynników współpracujących ze sobą, wpływających na komunikację między komórkami. Sposób komunikowania się lamininy-111 i aktyny jądrowej jest jednym z tych czynników. Laminina-111 może być fizjologicznym regulatorem aktyny jądrowej, co sugerowałoby, że wyczerpanie aktyny jądrowej może być kluczem do osiągnięcia stanu spoczynku komórki i powrotu do homeostatyczne warunki pracy. Zmniejszona ekspresja lamininy-111 i sygnałów hamujących wzrost, które wytwarza w złośliwych komórkach mioepitelialnych , wymaga dalszych badań w odniesieniu do badań nad rakiem. Dlatego dalsze badanie interakcji lamininy-111 i aktyny jądrowej może być celem przyszłych eksperymentalnych terapeutycznych .