Ly49

Ly49 to rodzina błonowych receptorów lektynopodobnych typu C, których ekspresja występuje głównie na komórkach NK , ale także na innych komórkach układu odpornościowego (niektóre limfocyty T CD8+ i CD3+, limfocyty nabłonka jelitowego (IEL), komórki NKT , komórki NK macicy (uNK), komórki makrofagi lub komórki dendrytyczne ). Ich podstawową rolą jest wiązanie cząsteczek MHC-I w celu odróżnienia komórek zdrowych od komórek zakażonych lub zmienionych. Rodzina Ly49 jest kodowana przez klaster genów Klra i obejmują geny zarówno hamujące, jak i aktywujące sparowane receptory , ale większość z nich ma charakter hamujący. Hamujące receptory Ly49 odgrywają rolę w rozpoznawaniu własnych komórek, a tym samym utrzymują samotolerancję i zapobiegają autoimmunizacji poprzez hamowanie aktywacji komórek NK. Z drugiej strony, receptory aktywujące rozpoznają ligandy z komórek nowotworowych lub zakażonych wirusem (hipoteza indukowanego ja) i są używane, gdy komórkom brakuje lub mają nieprawidłową ekspresję cząsteczek MHC-I (hipoteza brakującego ja), które aktywują cytokiny produkcję i aktywność cytotoksyczną komórek NK i odpornościowych.

Receptory Ly49 ulegają ekspresji u niektórych ssaków, w tym gryzoni, bydła, niektórych naczelnych, ale nie u ludzi. W ludzkim genomie znajduje się tylko jeden ludzki gen homologiczny do receptorów Ly49 gryzoni , KLRA1P (LY49L), jednak reprezentuje on niefunkcjonalny pseudogen . Jednak receptory podobne do immunoglobulin komórek zabójców (KIR) pełnią tę samą funkcję u ludzi. Mają różną budowę molekularną, ale rozpoznają cząsteczki HLA klasy I jako ligandy i obejmują zarówno receptory hamujące (głównie), jak i aktywujące.

Funkcjonować

Rola w komórkach NK

Funkcją komórek NK jest zabijanie komórek zakażonych wirusem lub komórek nowotworowych. Dlatego muszą mieć precyzyjnie uregulowany system rozpoznawania własnych komórek, aby zapobiec niszczeniu zdrowych komórek. Wyrażają na swojej powierzchni kilka typów receptorów hamujących i aktywujących, w tym rodzinę receptorów Ly49, które odgrywają rolę w licencjonowaniu komórek NK, odporności przeciwwirusowej i przeciwnowotworowej.

Komórki NK są aktywowane, gdy sygnał z receptorów aktywujących przewyższa sygnały hamujące. Może się to zdarzyć, gdy receptory aktywujące rozpoznają białka wirusowe obecne na zainfekowanej powierzchni komórki (teoria indukowanej jaźni). Niektóre receptory Ly49 ewoluowały, aby rozpoznawać określone białka wirusowe, na przykład Ly49H wiąże się z glikoproteiną m157 mysiego wirusa cytomegalii (MCMV). Szczepy myszy bez Ly49H są bardziej podatne na zakażenie MCMV. Ponadto te komórki NK Ly49H-dodatnie mają właściwości komórek NK pamięci specyficznych dla MCMV i lepiej reagują podczas wtórnych infekcji MCMV.

Innym przykładem aktywacji komórek NK jest rozpoznawanie komórek nowotworowych, które przestają wyrażać cząsteczki MHC I , aby uniknąć zabijania przez cytotoksyczne limfocyty T. Receptory hamujące komórek NK nie odbierają sygnału, co skutkuje aktywacją komórki poprzez receptory aktywujące. Mechanizm ten opisuje brakującego ja .

Aby być w pełni funkcjonalnym i wykazywać aktywność cytotoksyczną, komórki NK muszą otrzymywać sygnały z własnych cząsteczek MHC I na hamujących receptorach Ly49 u gryzoni (KIR u ludzi), zwłaszcza podczas ich rozwoju. Ten proces edukacyjny zapobiega powstawaniu autoreaktywnych komórek NK i został nazwany przez Yokoyamę i współpracowników „licencjonowaniem komórek NK”. Jeśli hamujące receptory Ly49 przegapią sygnał z MHCI podczas swojego rozwoju, są nielicencjonowane (niewykształcone) i nie reagują na stymulację receptorów aktywujących. Ale ten stan hiporeaktywności nie jest określony i można je reedukować w pewnych warunkach. Poza tym wykazano, że niewykształcone komórki mogą zostać aktywowane przez niektóre ostre infekcje wirusowe lub niektóre nowotwory i zabić te komórki skuteczniej niż komórki wykształcone.

Rodzaje receptorów

Receptory hamujące

Receptory hamujące odgrywają rolę w licencjonowaniu komórek NK i są ważne dla rozpoznawania i tolerancji własnych komórek.

Stymulacja receptorów hamujących prowadzi do fosforylacji immunoreceptorowego motywu hamującego opartego na tyrozynie (ITIM), zlokalizowanego w cytoplazmatycznej części tych receptorów. Fosforylowana cząsteczka Ly49 rekrutuje homologii src 2 (SH2) zawierającą fosfatazę białkową SHP-1 , która defosforyluje ITIM, a tym samym zapobiega aktywacji komórek.

Receptory hamujące obejmują Ly49A, B, C, E, G, Q.

Receptory aktywujące

Receptory aktywujące biorą udział w odporności przeciwwirusowej i przeciwnowotworowej.

Sygnalizują poprzez motyw aktywacyjny immunoreceptora oparty na tyrozynie (ITAM), który jest częścią powiązanej cząsteczki DAP-12 przyłączonej do argininy w segmencie transbłonowym Ly49. Po stymulacji receptora i fosforylacji ITAM rekrutowana jest domena SH2 z kinazą białkową , która rozpoczyna kaskadę sygnalizacyjną kinazy prowadzącą do aktywacji funkcji efektorowych komórki.

Receptory aktywujące obejmują Ly49D, H, L.