Modyfikacja molekularna

Modyfikacja molekularna to chemiczna zmiana znanego i wcześniej scharakteryzowanego związku wiodącego w celu zwiększenia jego przydatności jako leku . Może to oznaczać wzmocnienie jego specyficzności dla określonego miejsca docelowego w organizmie, zwiększenie jego siły działania , poprawę szybkości i zakresu wchłaniania , modyfikację na korzyść jego przebiegu w organizmie w czasie, zmniejszenie jego toksyczności , zmianę jego właściwości fizycznych lub chemicznych (takich jak rozpuszczalność ) w celu zapewnić pożądane funkcje.

Modyfikacja rozpuszczalności w wodzie

Modyfikację molekularną stosuje się w celu zwiększenia rozpuszczalności leku w wodzie poprzez włączenie do jego struktury grup rozpuszczających wodę. Omówienie wprowadzenia grup rozpuszczających wodę do struktury związku ołowiu można wygodnie podzielić na cztery ogólne obszary:

Rodzaj wprowadzonej grupy;
Czy wprowadzenie jest odwracalne czy nieodwracalne;
Pozycja założycielska; I
Chemiczna droga wprowadzenia.

Typ grupy

Włączenie polarnych grup funkcyjnych , takich jak alkohol , amina , amid , kwas karboksylowy , kwas sulfonowy i grupy fosforanowe , które albo jonizują, albo są zdolne do stosunkowo silnych sił przyciągania międzycząsteczkowego z wodą ( wiązanie wodorowe ), zwykle daje analogi o zwiększonej rozpuszczalności w wodzie. Grupy kwasowe i zasadowe są szczególnie przydatne, ponieważ grupy te można stosować do tworzenia soli, co dałoby szerszy zakres postaci dawkowania produktu końcowego. Jednak tworzenie jonów obojnaczych przez wprowadzenie grupy kwasowej do struktury zawierającej zasadę lub grupy zasady do struktury zawierającej grupę kwasową może zmniejszyć rozpuszczalność w wodzie. Wprowadzenie słabo polarnych grup, takich jak estry kwasów karboksylowych , halogenki arylu i halogenki alkilu , nie poprawi znacząco rozpuszczalności w wodzie i może skutkować zwiększoną rozpuszczalnością w tłuszczach.

Włączenie kwaśnych reszt do struktury ołowiu jest mniej prawdopodobne, aby zmienić rodzaj aktywności, ale może spowodować, że analog wykaże właściwości hemolityczne . Ponadto wprowadzenie aromatycznej grupy kwasowej zwykle skutkuje działaniem przeciwzapalnym , podczas gdy kwasy karboksylowe z grupą funkcyjną alfa mogą działać jako czynniki chelatujące. Zasadowe grupy rozpuszczające wodę mają tendencję do zmiany sposobu działania, ponieważ zasady często interferują z neuroprzekaźnikami i procesami biologicznymi z udziałem amin. Jednak ich włączenie oznacza, że analog można formułować w postaci szerokiej gamy soli kwasów. Grupy niejonizujące nie mają wad grup kwasowych i zasadowych.

Grupy przyłączone odwracalnie i nieodwracalnie

Rodzaj wybranej grupy zależy również od wymaganego stopnia trwałości. Grupy, które są związane bezpośrednio ze szkieletem węglowym związku ołowiu mniej reaktywnymi wiązaniami C-C, C-O i C-N prawdopodobnie zostaną nieodwracalnie przyłączone do struktury ołowiu.

Istnieje większe prawdopodobieństwo, że grupy, które są połączone z ołowiem wiązaniami estrowymi, amidowymi, fosforanowymi, siarczanowymi i glikozydowymi, będą metabolizowane z powstałego analogu w celu zreformowania macierzystego związku ołowiu, gdy analog jest przenoszony z miejsca podania do miejsca działania. Związki z tego typu grupą solubilizującą działają jako proleki, więc ich aktywność jest bardziej prawdopodobna, niż macierzysty związek wiodący. Jednak szybkość utraty grupy solubilizującej będzie zależała od charakteru drogi przenoszenia, co może wpływać na aktywność leku.

Pozycja grupy rozpuszczającej wodę

W celu zachowania rodzaju aktywności wykazywanej przez związek ołowiu , grupa rozpuszczająca wodę powinna być przyłączona do części struktury, która nie bierze udziału w interakcji lek-receptor. W konsekwencji droga wprowadzenia nowej grupy rozpuszczającej wodę i jej pozycja w strukturze ołowiu będzie zależała od względnej reaktywności farmakoforu i reszty cząsteczki. Odczynniki stosowane do wprowadzenia nowej grupy rozpuszczającej wodę powinny być dobrane na podstawie tego, aby nie wchodziły w reakcję z farmakoforem lub w jego pobliżu. Zmniejszy to możliwość wpływu nowej grupy na odpowiednie interakcje lek-receptor.

Metody wprowadzania

Grupy zwiększające rozpuszczalność w wodzie najlepiej wprowadzać na początku syntezy leku , chociaż można je wprowadzać na każdym etapie. Wprowadzenie na początku pozwala uniknąć problemu późniejszego wprowadzenia zmieniającego rodzaj i/lub charakter interakcji lek-receptor. W celu wprowadzenia grupy zwiększającej rozpuszczalność w wodzie można zastosować wiele różnych dróg; wybrany będzie zależał od typu wprowadzanej grupy i chemicznego charakteru docelowej struktury. Wiele z tych dróg wymaga zastosowania środków ochronnych, aby zapobiec niepożądanym reakcjom grupy rozpuszczającej wodę lub struktury ołowiu.

Grupy kwasowe i zasadowe

Przykłady struktur solubilizujących wodę i drogi wprowadzania ich do struktur ołowianych. Reakcje O-alkilowania, N-alkilowania, O-acylowania i N-acylowania są stosowane do wprowadzania zarówno grup kwasowych, jak i zasadowych. acetylowania wykorzystują zarówno odpowiedni chlorek kwasowy , jak i bezwodnik .

Przykłady struktur rozpuszczających wodę i drogi wprowadzania ich do struktur ołowianych. Halogenki kwasu fosforanowego zostały użyte do wprowadzenia grup fosforanowych do struktur ołowiu. Struktury zawierające grupy hydroksylowe zostały wprowadzone między innymi w reakcji odpowiedniej monochlorowanej hydryny i przy użyciu odpowiednich epoksydów. Grupy kwasu sulfonowego można wprowadzić między innymi przez bezpośrednie sulfonowanie lub dodanie wodorosiarczynu do reaktywnych wiązań C = C.

SN Pandeya; JR Dimmock (1997). Wprowadzenie do projektowania leków . Międzynarodowy New Age. P. 27. ISBN 978-81-224-0943-7 .