Nabyta hemofilia

Nabyta hemofilia A (AHA) jest rzadką, ale potencjalnie zagrażającą życiu skazą krwotoczną , charakteryzującą się występowaniem autoprzeciwciał skierowanych przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII . Te autoprzeciwciała stanowią najpowszechniejszy spontaniczny inhibitor jakiegokolwiek czynnika krzepnięcia i mogą wywoływać samoistne krwawienie u pacjentów bez skazy krwotocznej w wywiadzie.

Częstość występowania wynosi około 1,5 przypadków/mln/rok. Rozkład jest dwumodalny, z pierwszym okresem występującym między 20 a 30 rokiem życia, co dotyczy głównie kobiet, u których to zaburzenie rozwija się w okresie poporodowym, oraz drugim szczytem między 68 a 80 rokiem życia, odpowiadającym większości pacjentek bez płci różnica.

Do 50% pacjentów można zidentyfikować podstawowy stan chorobowy, w tym raka litego lub hematologicznego; choroby autoimmunologiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów , zespół Sjögrena lub pemfigoid pęcherzowy ; podawanie leków i ciąża . Jednak AHA może również pojawić się u osób starszych bez żadnych czynników ryzyka.

Ogólna śmiertelność w AHA waha się od 20% do 70% w zależności od serii, w około 50% przypisywana jest chorobie podstawowej, infekcjom (5-15%) i dużym krwawieniom (4%)

Przyczyna tej utraty tolerancji na czynniki własne jest nadal niejasna. Mogą być zaangażowane różne mechanizmy, takie jak obecność pewnych polimorfizmów genów (np. HLA, CTLA4) i/lub autoreaktywnych limfocytów T CD4+ .

Cechy kliniczne

Ze względu na zmienny fenotyp krwawienia tego zaburzenia obraz kliniczny waha się od zagrażających życiu i traumatycznych krwawień do łagodnej tendencji do krwawień lub jej braku. W niektórych przypadkach jest to po raz pierwszy odnotowane po zabiegu chirurgicznym, jednak większość pojawia się spontanicznie bez widocznej prowokacji. Ponieważ pacjenci z AHA są często w podeszłym wieku, choroby współistniejące i jednocześnie stosowane leki, takie jak leki przeciwpłytkowe, mogą również wpływać na profil kliniczny i wymagać zindywidualizowanego podejścia terapeutycznego. Objawowi pacjenci często zgłaszają się z dużymi krwiakami , rozległymi wybroczynami lub ciężkimi krwawieniami z błon śluzowych, w tym krwawieniem z nosa , krwawieniem z przewodu pokarmowego i krwiomoczem . W przeciwieństwie do tego, co dzieje się z pacjentami z wrodzoną hemofilią, samoistne wylewy krwi do stawów są niezwykłe. Kobiety z poporodowymi inhibitorami czynnika VIII zwykle zgłaszają nieprawidłowe krwawienia z pochwy.

Diagnoza

Każde ostre lub niedawne wystąpienie objawów krwawienia u pacjentki bez krwawienia w wywiadzie, zwłaszcza u pacjentek w podeszłym wieku lub po porodzie, oraz niewyjaśniony izolowany przedłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) sugerują rozpoznanie AHA i wymagają dalszych badań . Diagnostyka różnicowa w przypadku przedłużonego aPPT z prawidłowym czasem protrombinowym (PT) obejmuje niedobory czynników, antykoagulant toczniowy lub leczenie heparyną .

Pierwszym krokiem do odróżnienia niedoboru czynnika od obecności substancji hamującej jest wykonanie testu mieszania , w którym miesza się osocze pacjenta i osocze prawidłowe i mierzy się APTT; korekta przedłużonego APTT sugeruje niedobór czynnika, podczas gdy utrzymujące się wydłużenie wskazuje na obecność inhibitora. Wydłużenie czasu aPTT w mieszaninie osocza pacjenta i normalnego osocza po 1-2 godzinach inkubacji w porównaniu z mieszanką natychmiastową jest typowe dla autoprzeciwciał FVIII, ponieważ inhibitory FVIII są zależne od czasu i temperatury.

Rozpoznanie potwierdza późniejsza identyfikacja obniżonych poziomów FVIII z dowodami aktywności neutralizującej FVIII (miareczkowane przy użyciu testu Bethesda lub modyfikacji Nijmegen).

Leczenie

Pacjenci z nabytymi inhibitorami czynników krzepnięcia powinni być leczeni wspólnie z ośrodkami hemofilii mającymi doświadczenie w leczeniu inhibitorami. Leczenie wstępne składa się z czterech etapów:

Zapobieganie krwawieniom, unikanie lub minimalizowanie działań, które mogą wywołać krwawienie, takich jak wstrzyknięcia domięśniowe, zabiegi inwazyjne oraz stosowanie leków przeciwpłytkowych i niesteroidowych leków przeciwzapalnych.
Leczenie choroby podstawowej.
Terapia krwawień
Eliminacja przeciwciał

Terapia krwawień

Leczenie przeciwkrwotoczne należy rozpocząć u pacjentów z AHA i aktywnymi objawami ciężkiego krwawienia, niezależnie od miana inhibitora i resztkowej aktywności czynnika VIII. Leczenie pierwszego rzutu obejmuje środki omijające (koncentraty aktywowanego zespołu protrombiny [aPCC], aktywność omijania inhibitora czynnika ósmego [FEIBA] i rekombinowany aktywowany czynnik VII rFVIIa ). Oba sposoby leczenia są skuteczne i nie ma dowodów na to, że jeden produkt jest preferowany w stosunku do drugiego. Terapię należy kontynuować do opanowania krwawienia, a leczenie należy zasadniczo opierać na ocenie klinicznej, ponieważ nie ma zwalidowanych testów laboratoryjnych pozwalających określić poziomy terapeutyczne. Głównym problemem związanym ze stosowaniem tych środków jest pojawienie się zdarzeń zakrzepowych. Kwas traneksamowy jest użyteczną terapią wspomagającą, ale istnieją obawy dotyczące jego jednoczesnego stosowania z FEIBA.

Rekombinowana cząsteczka świńskiego FVIII została niedawno zatwierdzona do leczenia epizodów krwawienia, z podobną farmakokinetyką do ludzkiego FVIII i możliwością pomiaru laboratoryjnego i dostosowania dawki.

Alternatywne metody leczenia, jeśli leczenie pierwszego rzutu jest niedostępne lub nieskuteczne, obejmują ludzki FVIII, DDAVP , immunoglobulinę dożylną , immunoadsorpcję i plazmaferezę .

Eliminacja przeciwciał

Wszyscy chorzy z rozpoznaniem AHA powinni natychmiast po rozpoznaniu otrzymać leczenie immunosupresyjne prednizolonem w monoterapii lub w połączeniu z cyklofosfamidem , co daje odsetek całkowitej remisji na poziomie 70-80%.

W przypadku braku odpowiedzi w ciągu 3–5 tygodni należy rozważyć terapię drugiego rzutu. Najczęstszym leczeniem drugiego rzutu jest rytuksymab w połączeniu z innymi lekami. Alternatywnymi opcjami są inhibitory kalcyneuryny, liczne środki immunosupresyjne i protokoły tolerancji immunologicznej.

Większość leków immunosupresyjnych wiąże się z działaniami niepożądanymi, w tym zakażeniami związanymi z neutropenią i posocznicą .

Częstość nawrotów po pierwszej całkowitej remisji oszacowano na około 20%

Zobacz też