Polifarmakologia
Polifarmakologia to projektowanie lub stosowanie środków farmaceutycznych, które działają na wiele celów lub szlaków chorobowych.
Pomimo postępu naukowego i wzrostu światowych wydatków na badania i rozwój , leki są często wycofywane z rynków. Wynika to przede wszystkim z ich skutków ubocznych lub toksyczności. Cząsteczki leku często wchodzą w interakcje z wieloma celami, a niezamierzone lek-cel mogą powodować działania niepożądane. Polifarmakologia pozostaje jednym z głównych wyzwań w opracowywaniu leków i otwiera nowe możliwości racjonalnego projektowania nowej generacji bardziej skutecznych, ale mniej toksycznych środków terapeutycznych. Polifarmakologia sugeruje, że bardziej skuteczne leki można opracować poprzez specyficzną modulację wielu celów. Powszechnie uważa się, że złożone choroby, takie jak rak i choroby ośrodkowego układu nerwowego, mogą wymagać złożonego podejścia terapeutycznego. Pod tym względem lek, który „uderza” w wiele wrażliwych węzłów należących do sieci oddziałujących ze sobą celów, oferuje potencjalną wyższą skuteczność i może ograniczać wady wynikające ogólnie ze stosowania leku ukierunkowanego na pojedynczy cel lub kombinacji wielu leków. W przeciwieństwie, biologia chemiczna nadal jest dyscypliną redukcjonistyczną, nadal traktującą sondy chemiczne jako wysoce selektywne małe cząsteczki, które umożliwiają modulację i badanie jednego określonego celu. Biologia chemiczna nie może dalej przeoczyć istnienia tekstu polifarmakologii [ według kogo? ] i jego pragnienie, aby stać się bardziej holistyczną dyscypliną, która patrzy na użycie związków narzędzi z perspektywy systemowej. Zastosowanie chemoproteomiki oferuje strategie mające na celu opracowanie bardziej holistycznego zrozumienia szerokiego zakresu proteomów celów, z którymi oddziałuje lek.
Pierwotna idea polifarmakologii została po raz pierwszy zaproponowana w 2004 roku przez Bryana Rotha . Uznał, że większość powszechnych zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego ma pochodzenie wielogenowe, a próby opracowania skuteczniejszych metod leczenia chorób, takich jak schizofrenia i depresja, poprzez odkrycie leków selektywnych wobec pojedynczych celów molekularnych („magiczne kule”), zakończyły się w dużej mierze niepowodzeniem. W związku z tym zaproponował dowód koncepcji, że projektowanie selektywnie nieselektywnych leków (tj. „magicznych strzelb”), które oddziałują z kilkoma celami molekularnymi, doprowadzi do nowych i skuteczniejszych leków na różne zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego. Podobna koncepcja została niezależnie zaproponowana w 2006 roku przez profesora Zhiguo Wanga, który użył terminu „pojedynczy agent – wiele celów” (SAMT) do opisania tej samej zasady, co „magiczne strzelby”, a jego zespół badawczy dostarczył pierwszych eksperymentalnych dowodów na wykonalność, skuteczność i zalety SAMT, w szczególności „technologii cdODN złożonych oligodeoksynukleotydów wabika” atakującej wiele docelowych czynników transkrypcyjnych, w leczeniu ksenoprzeszczepu raka piersi u myszy. Następnie zespół Wanga rozszerzył SAMT o zaprojektowanie pojedynczego czynnika, który może działać na wiele miRNA ukierunkowanych na komórki nowotworowe i geny kanału stymulatora serca oraz geny kanału wapniowego jako nowe podejście terapeutyczne. Prace Wanga są obecnie klasyfikowane jako „polifarmakologia epigenetyczna” lub „polifarmakologia ukierunkowana”, gałąź polifarmakologii. W 2008 roku profesor Keven Shokat i jego współpracownicy opisali pojedynczy związek, który blokuje proliferację komórek nowotworowych poprzez bezpośrednie hamowanie onkogennych kinaz tyrozynowych i kinaz fosfatydyloinozytolu-3-OH i nazwali go „lekiem wielocelowym” wraz z koncepcją „polifarmakologii”. Od tego czasu polifarmakologia stała się nową gałęzią dyscypliny i pola badawczego Farmakologii, a także jednym z nowych kierunków i strategii rozwoju leków.