Poloksamer
Poloksamery to niejonowe trójblokowe kopolimery złożone z centralnego hydrofobowego łańcucha polioksypropylenu (poli(tlenku propylenu)) otoczonego dwoma hydrofilowymi łańcuchami polioksyetylenu (poli(tlenku etylenu)). Słowo poloksamer zostało wymyślone przez wynalazcę BASF, Irvinga Schmolka, który otrzymał patent na te materiały w 1973 roku. Poloksamery są również znane pod nazwami handlowymi Pluronic , Kolliphor (klasa farmaceutyczna) i Synperonic .
Ponieważ długości bloków polimerowych można dostosować, istnieje wiele różnych poloksamerów, które mają nieco inne właściwości. W przypadku ogólnego terminu poloksamer kopolimery te są zwykle nazywane literą P (poloxamer), po której następują trzy cyfry: pierwsze dwie cyfry pomnożone przez 100 dają przybliżoną masę cząsteczkową rdzenia polioksypropylenowego, a ostatnia cyfra pomnożona przez 10 daje procentowa zawartość polioksyetylenu (np. P407 = poloksamer o masie cząsteczkowej polioksypropylenu 4000 g/mol i 70% zawartości polioksyetylenu). W przypadku nazw handlowych Pluronic i Synperonic kodowanie tych kopolimerów rozpoczyna się od litery określającej ich postać fizyczną w temperaturze pokojowej (L = ciecz, P = pasta, F = płatki (ciało stałe)), po której następują dwie lub trzy cyfry, pierwsza cyfra ( dwie cyfry w trzycyfrowej liczbie) w oznaczeniu numerycznym pomnożone przez 300 wskazują przybliżoną masę cząsteczkową hydrofobu; a ostatnia cyfra x 10 oznacza procentową zawartość polioksyetylenu (np. L61 oznacza masę cząsteczkową polioksypropylenu równą 1800 g/mol i 10% polioksyetylenu treść). W podanym przykładzie poloksamer 181 (P181) = Pluronic L61 i Synperonic PE/L 61.
Micelizacja i przemiany fazowe
Ważną cechą roztworów poloksameru jest ich zależne od temperatury zachowanie samoorganizacji i termożelowania. Stężone wodne roztwory poloksamerów w niskich temperaturach są płynne, aw wyższych temperaturach tworzą żel w procesie odwracalnym. Przejścia zachodzące w tych układach zależą od składu polimeru (masy cząsteczkowej i hydrofilowość / hydrofobowość ).
W niskich temperaturach i stężeniach (poniżej krytycznej temperatury miceli i krytycznego stężenia miceli ) w roztworze występują pojedyncze kopolimery blokowe (unimery). Powyżej tych wartości dochodzi do agregacji poszczególnych unimerów w procesie zwanym micelizacją . Ta agregacja jest spowodowana odwodnieniem hydrofobowego bloku polioksypropylenowego, który staje się coraz mniej rozpuszczalny w miarę wzrostu stężenia polimeru lub temperatury. Agregacja kilku unimerów ma na celu zminimalizowanie interakcji bloków PPO z rozpuszczalnikiem. Zatem rdzeń agregatów jest wykonany z nierozpuszczalnych bloków (polioksypropylen), podczas gdy część rozpuszczalna ( polioksyetylen ) tworzy otoczkę miceli.
Wykazano, że mechanizmy micelizacji w stanie równowagi zależą od dwóch czasów relaksacji: (1) pierwszy i najszybszy (dziesiątki mikrosekund w skali) odpowiada wymianie unimerów między micelami a roztworem masowym i jest zgodny z modelem Anianssona-Walla (krok -stopniowe wprowadzanie i wydalanie pojedynczych łańcuchów polimerowych), oraz (2) drugie, znacznie wolniejsze (w zakresie milisekund) przypisuje się tworzeniu i rozpadowi całych jednostek micelarnych, co prowadzi do ostatecznego zrównoważenia wielkości miceli.
Oprócz kulistych miceli mogą również tworzyć się wydłużone lub robakowate micele. Ostateczna geometria będzie zależała od kosztów entropii rozciągania bloków, co jest bezpośrednio związane z ich składem (rozmiarem i stosunkiem polioksypropylenu do polioksyetylenu). Mechanizmy zaangażowane w transformację kształtu są inne w porównaniu z dynamiką micelizacji. Zaproponowano dwa mechanizmy przejścia miceli kopolimeru blokowego z kulki w pręt, w których wzrost miceli może zachodzić przez (A) fuzję/fragmentację miceli lub (B) jednoczesną fuzję/fragmentację miceli i wymianę unimeru, po której następuje wygładzenie struktur przypominających pręty.
Przy większych przyrostach temperatury i/lub stężenia mogą wystąpić inne zjawiska, takie jak tworzenie się wysoce uporządkowanych mezofaz (sześciennych, heksagonalnych i blaszkowatych). W końcu całkowite odwodnienie bloków polioksypropylenowych i rozpad łańcuchów polioksyetylenowych doprowadzi do zmętnienia i/lub makroskopowego rozdzielenia faz. Wynika to z faktu, że wiązania wodorowe między polioksyetylenem a cząsteczkami wody rozkładają się w wysokiej temperaturze, a polioksyetylen również staje się nierozpuszczalny w wodzie.
Na przemiany fazowe można również w dużym stopniu wpływać stosując dodatki, takie jak sole i alkohole. Interakcje z solami są związane z ich zdolnością do tworzenia struktury wody ( wysalanie ) lub łamania struktury wody (zasolenie). Sole wysalające zwiększają samouwodnienie wody poprzez wiązania wodorowe i zmniejszają uwodnienie kopolimerów, zmniejszając w ten sposób krytyczną temperaturę miceli i krytyczne stężenie miceli . Elektrolity zasolone zmniejszają samouwodnienie wody i zwiększają uwodnienie polimeru, zwiększając w ten sposób krytyczną temperaturę miceli i krytyczne stężenie miceli . Różne sole zostały sklasyfikowane według serii Hofmeistera według ich mocy „wysalania”. Dla większości poloksamerów skonstruowano różne diagramy fazowe charakteryzujące wszystkie te przejścia, stosując różnorodne techniki eksperymentalne (np. SAXS, skaningowa kalorymetria różnicowa, pomiary lepkości, rozpraszanie światła).
Używa
Ze względu na swoją strukturę amfifilową polimery mają właściwości powierzchniowo czynne , co czyni je przydatnymi w zastosowaniach przemysłowych. Między innymi można je stosować do zwiększania rozpuszczalności w wodzie substancji hydrofobowych, oleistych lub w inny sposób do zwiększania mieszalności dwóch substancji o różnych właściwościach hydrofobowych. Z tego powodu polimery te są powszechnie stosowane w zastosowaniach przemysłowych, kosmetykach i farmaceutykach. Zostały również ocenione pod kątem różnych zastosowań w dostarczaniu leków i wykazano, że uwrażliwiają nowotwory lekooporne na chemioterapię.
W zastosowaniach bioprocesowych poloxamery są stosowane w pożywkach do hodowli komórkowych ze względu na ich działanie amortyzujące komórki, ponieważ ich dodatek prowadzi do mniej stresujących warunków ścinania dla komórek w reaktorach. Na rynku dostępne są rodzaje poloksamerów przeznaczone specjalnie do hodowli komórkowych, w tym Kolliphor P 188 Bio.
W materiałoznawstwie poloksamer P123 znalazł ostatnio zastosowanie w syntezie materiałów mezoporowatych, w tym SBA-15.
Po zmieszaniu z wodą stężone roztwory poloksamerów mogą tworzyć hydrożele. Żele te można łatwo wytłaczać, działając jako nośnik dla innych cząstek i stosować do odlewania robotów .
Efekt biologiczny
Prace prowadzone przez Kabanova wykazały niedawno, że niektóre z tych polimerów, pierwotnie uważane za obojętne cząsteczki nośnikowe, mają bardzo realny wpływ na układy biologiczne, niezależnie od leku, który transportują. Wykazano, że poloksamery wbudowują się w błony komórkowe, wpływając na mikrolepkość błon. Wydaje się, że polimery mają największy wpływ, gdy są wchłaniane przez komórkę jako unimer, a nie jako micela .
O wielolekoopornych komórkach nowotworowych
Wykazano, że poloksamery preferencyjnie celują w komórki nowotworowe ze względu na różnice w błonie tych komórek w porównaniu z komórkami nienowotworowymi. Wykazano również, że poloksamery hamują białka MDR i inne transportery wypływu leków z powierzchni komórek nowotworowych; białka MDR są odpowiedzialne za wypływ leków z komórek, a tym samym zwiększają podatność komórek nowotworowych na środki chemioterapeutyczne, takie jak doksorubicyna.
Innym działaniem polimerów na komórki nowotworowe jest hamowanie wytwarzania ATP w komórkach nowotworowych opornych na wiele leków (MDR). Wydaje się, że polimery hamują białka oddechowe I i IV, a wpływ na oddychanie wydaje się być selektywny dla komórek nowotworowych MDR, co można wytłumaczyć różnicą w źródłach paliwa między komórkami MDR i wrażliwymi (odpowiednio kwasy tłuszczowe i glukoza).
Wykazano również, że poloksamery wzmacniają sygnalizację protoapoptotyczną, zmniejszają obronę antyapoptotyczną w komórkach MDR, hamują system detoksykacji glutationu/S-transferazy glutationowej, indukują uwalnianie cytochromu C, zwiększają reaktywne formy tlenu w cytoplazmie i znoszą sekwestracja leku w pęcherzykach cytoplazmatycznych.
Na czynnik jądrowy kappa B
Wykazano, że niektóre poloksamery, takie jak P85, nie tylko są w stanie przenosić docelowe geny do komórek docelowych, ale także zwiększają ekspresję genów. Wykazano również, że niektóre poloksamery, takie jak P85 i L61, stymulują transkrypcję genów NF kappaB, chociaż mechanizm, dzięki któremu to osiąga się, jest obecnie nieznany, poza tym, że wykazano, że P85 indukuje fosforylację hamującego kappa.
Potencjalna degradacja przez sonikację
Wang i in. donieśli, że wodne roztwory poloksameru 188 (Pluronic F-68) i poloksameru 407 (Pluronic F-127) poddane sonikacji w obecności lub nieobecności wielościennych nanorurek węglowych (MWNT) mogą stać się wysoce toksyczne dla hodowanych komórek. Ponadto toksyczność korelowała z sonolityczną degradacją polimerów.
Dalsza lektura
- Karmarkar AB, Gonjari ID, Hosmani AH (2008). „Poloksamery i ich zastosowania” . Artykuły dla studentów farmacji .