Receptor witaminy A

Identyfikatory
receptora witaminy A
Symbol	?
InterPro	IPR026612
TCDB	2.A.90
Nadrodzina OPM	448
Białko OPM	5sy1

identyfikatory
homologu genu 6 kwasu retinowego (mysie).
Symbol	STRA6
gen NCBI	64220
HGNC	30650
OMIM	610745
WPB	5sy1
RefSeq	NM_022369
UniProt	Q7Z3U9
Inne dane
Umiejscowienie	Chr. 15 q24.1
Szukaj Struktury Model szwajcarski Domeny InterPro

Receptor witaminy A , stymulowany kwasem retinowym 6 lub białkiem STRA6 , został pierwotnie odkryty jako transbłonowy receptor na powierzchni komórki dla białka wiążącego retinol . STRA6 jest wyjątkowy, ponieważ działa zarówno jako transporter błonowy , jak i receptor na powierzchni komórki , szczególnie jako receptor cytokin . W rzeczywistości STRA6 może być pierwszym z zupełnie nowej klasy białek, które mogą być znane jako „transportery sygnalizacyjne cytokin”. STRA6 jest znany przede wszystkim jako receptor białka wiążącego retinol oraz ze względu na jego znaczenie w transporcie retinolu do określonych miejsc, takich jak oko (witamina A). Czyni to poprzez usuwanie retinolu (ROH) z białka wiążącego holo-retinol (RBP) i transportuje go do komórki w celu metabolizowania do retinoidów i/lub przechowywania jako ester retinylu. Jako receptor, po związaniu holo-RBP, STRA6 aktywuje JAK/STAT , co skutkuje aktywacją czynnika transkrypcyjnego STAT5 . Te dwie funkcje – transporter retinolu i receptor cytokin – choć wykorzystują różne szlaki, są procesami, które od siebie zależą.

Mechanizm akcji

Przegląd

W pierwszym etapie białko wiążące holo-retinol (holo-RBP; po prostu oznacza RBP związane z retinolem, czyli kompleks RBP-ROH) wiąże się z zewnątrzkomórkową częścią STRA6. Ułatwia to uwalnianie retinolu przez transporter. ROH jest następnie przenoszony do komórkowego białka wiążącego retinol 1 (CRBP1), wewnątrzkomórkowego akceptora retinolu, który przyłącza się do pętli wiążącej CRBP (lub CBL) na STRA6. Ten transport ROH z kolei aktywuje JAK2 , fosforylując w ten sposób STRA6 na reszcie Y643 (tyrozyny). Ta fosforylacja umożliwia rozszerzenie CBL dalej do komórki. Holo-CRBP-I opuszcza CBL i jest zastępowany przez apo-CRBP-I (niezwiązany). Holo-CRBP-I będzie kontynuowany do retikulum endoplazmatycznego (ER), gdzie acylotransferaza retinolu lecytyny (LRAT) jest związany. ROH jest uwalniany do LRAT, który przekształca retinol w estry retinylu. Po uwolnieniu holo-CRBP-I z międzykomórkowego STRA6, STAT5 jest rekrutowany do fosforylowanego przez STRA6 regionu Y643, gdzie jest następnie fosforylowany przez JAK2. Ta fosforylacja aktywuje STAT5, który następnie przedostaje się do jądra w celu indukcji ekspresji genów docelowych, w tym supresora sygnalizacji cytokin 3 ( SOCS3 ), silnego inhibitora sygnalizacji insuliny.

Współzależność funkcji transporterów sygnałowych cytokin

Badania wykazały, że nadekspresja CRBP-I zwiększa zdolność kompleksu RBP-ROH do fosforylacji STRA6, a później JAK2 i STAT5. Z drugiej strony tłumienie CRBP-I doprowadziło do zmniejszenia zdolności kompleksu RBP-ROH do fosforylacji STRA6 i składników sygnałowych. Podobnie, zmniejszenie ekspresji LRAT również zmniejszyło zdolność kompleksu RBP-ROH do fosforylacji JAK2 i STAT5. Dlatego zarówno CRBP-I, jak i LRAT są niezbędne do kaskady sygnalizacyjnej STRA6 po wiązaniu i transporcie retinolu. JAK2 jest również odwrotnie odpowiedzialny za aktywację STRA6, po czym apo-CRBP-I jest rekrutowany do międzykomórkowej CBL STRA6 i witamina A może być przenoszona przez receptor do CRBP-I. Zatem zarówno sygnalizacja STRA6, jak i transport STRA6 witaminy A są od siebie zależne. Wychwyt retinolu jest wymagany do sygnalizacji STRA6, a aktywacja STRA6 przez JAK2 jest konieczna do wychwytu retinolu.

Znaczenie kliniczne

STRA6 można znaleźć na wysokim poziomie w różnych tkankach, w tym: splocie naczyniówkowym, mikrokrążeniu mózgu, tesis, śledzionie, nerkach, oku, łożysku i żeńskim układzie rozrodczym. Jednak zaskakująco nie występuje w tkance wątroby, gdzie głównie przechowywana jest witamina A (retinol). Ze względu na znaczenie w transporcie witaminy A, mutacje STRA6 są częściej związane z problemami z oczami, takimi jak zmniejszenie grubości siatkówki i skrócenie wewnętrznych i zewnętrznych segmentów fotoreceptorów pręcików. Dlatego, jak można się spodziewać, mutacje STRA6 powodują szereg różnych nieprawidłowości oka, takich jak małoocze , Anophthalmia i Coloboma .

Jednak STRA6 jest wyraźnie niezbędny dla czegoś więcej niż tylko rozwoju oczu, ponieważ jest wyrażany w wielu różnych tkankach wyszczególnionych powyżej. Inne zaburzenia wynikające z mutacji STRA6 obejmują dysgenezję płuc, wady rozwojowe serca i upośledzenie umysłowe. W rzeczywistości badania wykazały, że homozygotyczne mutacje w ludzkim genie STRA6 mogą prowadzić do zespołu Matthew-Wooda, który jest połączeniem wszystkich wymienionych zaburzeń. Pod tym względem mutacje STRA6 mogą być szczególnie śmiertelne na etapie embrionalnym.

STRA6 jest również powiązany z ułatwianiem insulinooporności. Dzieje się tak, ponieważ sygnalizacja STRA6 powoduje aktywację docelowych genów czynnika transkrypcyjnego STAT5. Jednym z tych genów docelowych jest supresor sygnalizacji cytokiny 3 (SOCS3), który jest silnym inhibitorem sygnalizacji insuliny. W rezultacie sygnalizacja STRA6 hamuje odpowiedź na insulinę poprzez hamowanie fosforylacji receptora insuliny IR przez napływ insuliny. Innymi słowy, zwiększone poziomy RBP u otyłych zwierząt (co zwiększy aktywność STRA6) mogą ułatwić oporność na insulinę. Ze względu na ten ścisły związek między STRA6 a insulinoopornością wykazano, że polimorfizmy pojedynczych nukleotydów w STRA6 są związane z cukrzycą typu 2.