Tetraedryczny związek addycyjny karbonylu
Tetraedryczny związek pośredni to związek pośredni reakcji , w którym układ wiązań wokół początkowo podwójnie związanego atomu węgla został przekształcony z trygonalnego na czworościenny. Tetraedryczne związki pośrednie powstają w wyniku nukleofilowej addycji do grupy karbonylowej . Stabilność tetraedrycznego związku pośredniego zależy od zdolności grup przyłączonych do nowego tetraedrycznego atomu węgla do opuszczenia ładunku ujemnego. Tetraedryczne związki pośrednie są bardzo istotne w syntezach organicznych i systemach biologicznych jako kluczowy związek pośredni w estryfikacji , transestryfikacja , hydroliza estrów, tworzenie i hydroliza amidów i peptydów , redukcje wodorkowe i inne reakcje chemiczne.
Historia
Jedno z najwcześniejszych opisów czworościennego związku pośredniego pochodzi od Rainera Ludwiga Claisena w 1887 r. W reakcji benzoesanu benzylu z metanolanem sodu i benzoesanu metylu z benzyloksydem sodu zaobserwował biały osad, który w warunkach kwaśnych daje benzoesan benzylu, benzoesan metylu, metanol i alkohol benzylowy. Nazwał prawdopodobny wspólny produkt pośredni „ additionelle Verbindung ”.
Victor Grignard założył istnienie niestabilnego czworościennego związku pośredniego w 1901 roku, badając reakcję estrów z odczynnikami magnezoorganicznymi.
Pierwszy dowód na istnienie tetraedrycznych związków pośrednich w reakcjach podstawienia pochodnych karboksylowych dostarczył Myron L. Bender w 1951 r. Oznakował on pochodne kwasu karboksylowego izotopem tlenu O18 i poddał te pochodne reakcji z wodą, uzyskując znakowane kwasy karboksylowe. Pod koniec reakcji stwierdził, że pozostały materiał wyjściowy miał zmniejszoną proporcję znakowanego tlenu, co jest zgodne z istnieniem tetraedrycznego związku pośredniego.
Mechanizm reakcji
Atak nukleofilowy na grupę karbonylową przebiega trajektorią Bürgi-Dunitz . Kąt między linią ataku nukleofilowego a wiązaniem CO jest większy niż 90˚ z powodu lepszego nakładania się orbit między HOMO nukleofila a π* LUMO wiązania podwójnego CO.
Struktura czworościennych półproduktów
Główne cechy
Chociaż tetraedryczne półprodukty są zwykle przejściowymi półproduktami, znanych jest wiele związków o tej ogólnej strukturze. Reakcje aldehydów, ketonów i ich pochodnych często mają wykrywalny tetraedryczny związek pośredni, podczas gdy w przypadku reakcji pochodnych kwasów karboksylowych tak nie jest. skoniugowane są grupy takie jak OR, OAr, NR 2 lub Cl z grupą karbonylową, co oznacza, że addycja do grupy karbonylowej jest termodynamicznie mniej uprzywilejowana niż addycja do odpowiedniego aldehydu lub ketonu. Stabilne tetraedryczne związki pośrednie pochodnych kwasu karboksylowego istnieją i zwykle posiadają co najmniej jedną z następujących czterech cech strukturalnych:
- struktury policykliczne (np. tetrodotoksyna )
- związki z silnie odciągającą elektrony grupą przyłączoną do węgla acylowego (np. N , N -dimetylotrifluoroacetamid)
- związki z grupami donorowymi, które są słabo skoniugowane z potencjalną grupą karbonylową (np. cyklol )
- związki z atomami siarki związanymi z centrum anomerycznym (np. S-acylowany-1,8-naftalenoditiol)
Związki te wykorzystano do badania kinetyki rozkładu tetraedrycznego związku pośredniego na odpowiednie formy karbonylowe oraz do pomiaru widm IR, UV i NMR czworościennego adduktu.
Rentgenowskie określanie struktury kryształów
Pierwsze rentgenowskie struktury krystaliczne czworościennych związków pośrednich otrzymano w 1973 r. z trypsyny bydlęcej krystalizowanej z inhibitorem trypsyny trzustkowej bydlęcej, aw 1974 r. z trypsyny świńskiej krystalizowanej z inhibitorem trypsyny sojowej. W obu przypadkach tetraedryczny związek pośredni jest stabilizowany w miejscach aktywnych enzymów, które ewoluowały w celu stabilizacji stanu przejściowego hydrolizy peptydów.
Pewien wgląd w strukturę tetraedrycznego związku pośredniego można uzyskać ze struktury krystalicznej N -brosylmitomycyny A, skrystalizowanej w 1967 r. Tetraedryczny węgiel C17 tworzy wiązanie 136,54 pm z O3, które jest krótsze niż wiązanie C8-O3 (142,31 pm). W przeciwieństwie do tego, wiązanie C17-N2 (149,06 pm) jest dłuższe niż wiązanie N1-C1 (148,75 pm) i wiązanie N1-C11 (147,85 pm) z powodu oddania samotnej pary O3 na orbital σ* C17-N2. Ten model jest jednak zmuszany do szkieletu tetracyklicznego, a tetraedryczny O3 jest metylowany, co ogólnie czyni go słabym modelem.
Nowsza rentgenowska struktura krystaliczna 1-aza-3,5,7-trimetyloadamantan-2-onu jest dobrym modelem kationowego tetraedrycznego związku pośredniego. Wiązanie C1-N1 jest raczej długie [155,2(4) pm], a wiązania C1-O1(2) są krótkie [138,2(4) pm]. Protonowany atom azotu N1 jest wielką aminową grupą opuszczającą.
W 2002 roku David Evans i in. zaobserwowali bardzo stabilny obojętny tetraedryczny związek pośredni w reakcji N -acylopiroli ze związkami metaloorganicznymi, a następnie protonowaniu chlorkiem amonu z wytworzeniem karbinolu. Wiązanie C1-N1 [147,84(14) pm] jest dłuższe niż zwykłe wiązanie C sp3 -N- pirol , które mieści się w zakresie 141,2-145,8 pm. Natomiast wiązanie C1-O1 [141,15(13) pm] jest krótsze niż średnie wiązanie C sp3 -OH, które wynosi około 143,2 pm. Wydłużone wiązania C1-N1 i skrócone wiązania C1-O1 są wyjaśnione efektem anomerycznym wynikającym z interakcji wolnych par tlenu z σ* CN . Podobnie oddziaływanie pojedynczej pary tlenowej z orbitalem σ* CC powinno być odpowiedzialne za wydłużenie wiązania C1-C2 [152,75(15) pm] w porównaniu ze średnimi wiązaniami Csp2 - Csp2 , które wynoszą 151,3 pm. Również wiązanie C1-C11 [152,16(17) pm] jest nieco krótsze niż średnie wiązanie Csp3 - Csp3 , które wynosi około 153,0 pm.
Stabilność czworościennych półproduktów
Acetale i półacetale
Półacetale i acetale są zasadniczo czworościennymi półproduktami. Tworzą się, gdy nukleofile przyłączają się do grupy karbonylowej, ale w przeciwieństwie do tetraedrycznych związków pośrednich mogą być bardzo stabilne i używane jako grupy ochronne w chemii syntetycznej. Bardzo dobrze znana reakcja zachodzi, gdy aldehyd octowy rozpuszcza się w metanolu, tworząc półacetal. Większość półacetali jest niestabilna w stosunku do macierzystych aldehydów i alkoholi. Na przykład stała równowagi dla reakcji aldehydu octowego z prostymi alkoholami wynosi około 0,5, gdzie stała równowagi jest zdefiniowana jako K = [hemiacetal]/[aldehyd][alkohol]. Półacetale ketonów (czasami nazywane hemiketalami) są jeszcze mniej stabilne niż aldehydy. Jednak cykliczne półacetale i półacetale zawierające grupy odciągające elektrony są stabilne. Grupy odciągające elektrony przyłączone do atomu karbonylu przesuwają stałą równowagi w kierunku hemiacetalu. Zwiększają polaryzację grupy karbonylowej, która ma już dodatnio spolaryzowany węgiel karbonylowy i czynią ją jeszcze bardziej podatną na atak nukleofila. Poniższy wykres przedstawia stopień hydratacji niektórych związków karbonylowych. Heksafluoroaceton jest prawdopodobnie najbardziej uwodnionym możliwym związkiem karbonylowym. Formaldehyd tak łatwo reaguje z wodą, ponieważ jego podstawniki są bardzo małe – efekt czysto steryczny.
Cyklopropanony – trójczłonowe ketony pierścieniowe – również są w znacznym stopniu uwodnione. Ponieważ pierścienie trójczłonowe są bardzo naprężone (kąty wiązań muszą wynosić 60°), hybrydyzacja sp 3 jest bardziej korzystna niż hybrydyzacja sp 2 . Dla zhybrydyzowanego hydratu sp 3 wiązania muszą być odkształcone o około 49˚, podczas gdy dla zhybrydyzowanego ketonu sp 2 zniekształcenie kąta wiązania wynosi około 60˚. Tak więc dodanie do grupy karbonylowej pozwala na uwolnienie części naprężenia właściwego dla małego pierścienia, dlatego cyklopropanon i cyklobutanon są bardzo reaktywnymi elektrofilami. W przypadku większych pierścieni, w których kąty wiązań nie są tak zniekształcone, stabilność półacetali wynika z entropii i bliskości nukleofila do grupy karbonylowej. Tworzenie acyklicznego acetalu wiąże się ze spadkiem entropii, ponieważ na każdą wyprodukowaną zużywane są dwie cząsteczki. W przeciwieństwie do tego, tworzenie cyklicznych półacetali obejmuje pojedynczą cząsteczkę reagującą ze sobą, co czyni reakcję bardziej korzystną. Innym sposobem zrozumienia stabilności cyklicznych półacetali jest spojrzenie na stałą równowagi jako stosunek szybkości reakcji do przodu i do tyłu. W przypadku cyklicznego półacetalu reakcja jest wewnątrzcząsteczkowa, więc nukleofil jest zawsze trzymany blisko grupy karbonylowej gotowej do ataku, więc szybkość reakcji do przodu jest znacznie wyższa niż szybkość wsteczna. Wiele biologicznie istotnych cukrów, takich jak glukoza , są cyklicznymi hemiacetalami.
W obecności kwasu półacetale mogą ulegać reakcji eliminacji, w wyniku której traci się atom tlenu, który kiedyś należał do grupy karbonylowej macierzystego aldehydu. Te jony oksoniowe są silnymi elektrofilami i szybko reagują z drugą cząsteczką alkoholu, tworząc nowe, stabilne związki zwane acetalami. Cały mechanizm tworzenia acetalu z hemiacetalu przedstawiono poniżej.
Jak już wspomniano, acetale są stabilnymi czworościennymi związkami pośrednimi, dzięki czemu można je stosować jako grupy zabezpieczające w syntezie organicznej. Acetale są stabilne w warunkach zasadowych, więc można je stosować do ochrony ketonów przed zasadą. Grupa acetalowa ulega hydrolizie w środowisku kwaśnym. Przykład z dioksolanu podano poniżej.
Amidy Weinreba
Amidy Weinreba to amidy kwasów N -metoksy- N -metylokarboksylowych. Amidy Weinreba poddaje się reakcji ze związkami metaloorganicznymi, dając po protonowaniu ketony (patrz synteza ketonów Weinreba ). Ogólnie przyjmuje się, że wysokie wydajności ketonów wynikają z wysokiej stabilności chelatowanego pięcioczłonowego pierścienia pośredniego. Obliczenia mechaniki kwantowej wykazały, że czworościenny addukt tworzy się łatwo i jest dość stabilny, co jest zgodne z wynikami eksperymentalnymi. Bardzo łatwa reakcja amidów Weinreba z litoorganicznymi i odczynnikami Grignarda wynika ze stabilizacji chelatu w czworościennym addukcie i, co ważniejsze, stanu przejściowego prowadzącego do adduktu. Tetraedryczne addukty pokazano poniżej.
Zastosowania w biomedycynie
Projekt leku
Solwatowany ligand, który wiąże białko będące przedmiotem zainteresowania, prawdopodobnie istnieje jako równowagowa mieszanina kilku konformerów. Podobnie solwatowane białko istnieje również jako kilka konformerów w równowadze. Tworzenie kompleksu białko-ligand obejmuje przemieszczenie cząsteczek rozpuszczalnika, które zajmują miejsce wiązania ligandu, w celu wytworzenia solwatowanego kompleksu. Ponieważ z konieczności oznacza to, że interakcja jest entropicznie niekorzystna, wysoce korzystne kontakty entalpiczne między białkiem a ligandem muszą kompensować utratę entropii. Projektowanie nowych ligandów opiera się zwykle na modyfikacji znanych ligandów dla docelowych białek. Proteazy są enzymami katalizującymi hydrolizę wiązania peptydowego. Białka te ewoluowały, aby rozpoznawać i wiązać stan przejściowy reakcji hydrolizy peptydów, która jest tetraedrycznym związkiem pośrednim. Dlatego głównymi inhibitorami proteazy są tetraedryczne mimetyki pośrednie mające grupę alkoholową lub fosforanową. Przykładami są sakwinawir , rytonawir , pepstatyna itp.
Aktywność enzymatyczna
Stabilizację tetraedrycznych związków pośrednich wewnątrz miejsca aktywnego enzymu badano przy użyciu czworościennych związków pośrednich. Specyficzne siły wiązania zaangażowane w stabilizację stanu przejściowego zostały opisane krystalograficznie. W ssaczych proteazach serynowych, trypsynie i chymotrypsynie, dwie peptydowe grupy NH szkieletu polipeptydu tworzą tak zwaną dziurę oksyanionową, przekazując wiązania wodorowe do ujemnie naładowanego atomu tlenu tetraedrycznego związku pośredniego. Prosty diagram opisujący interakcję pokazano poniżej.
