Transporter aminokwasów sprzężony z protonami

Transportery aminokwasów sprzężone z protonami należą do rodziny SLC26A5 ; są to receptory białkowe, których główną funkcją jest transbłonowy ruch aminokwasów i ich pochodnych. Ta rodzina receptorów występuje najczęściej na powierzchni światła jelita cienkiego, jak również w niektórych lizosomach. Rodzina nośników substancji rozpuszczonych (SLC) genów obejmuje około 400 białek błonowych, które charakteryzują się łącznie 66 rodzinami. Rodzina genów SLC36 mapuje się na chromosomie 11. Różnorodność tych receptorów jest ogromna, ze zdolnością do transportu zarówno naładowanych, jak i nienaładowanych aminokwasów wraz z ich pochodnymi. W badaniach i praktyce, SLC36A1/2 są celami dla opartych na lekach systemów dostarczania dla szerokiego zakresu zaburzeń.

Struktura

Ludzki transporter kwasów białkowych (hPAT1) ma długość 5585 par zasad i koduje białko o długości 476 aminokwasów. Transporter ma dziewięć regionów transbłonowych, w których koniec aminowy jest skierowany w stronę cytoplazmy. Transporter kwasów białkowych szczura (rPAT1) był szeroko badany i stwierdzono zgodność sekwencji aminokwasów w 85% między hPAT1 i rPAT1. Gen hPAT1 znajduje się na chromosomie 5q31-33 i ma 11 eksonów, które są regionami kodującymi. Jego miejsce translacji zaczyna się w eksonie 2, a ekson 11 zawiera miejsce terminacji.

Transportery aminokwasów sprzężone z protonami 1 i 2

Masa cząsteczkowa transportera aminokwasów 1 sprzężonego z protonem wynosi 53,28 kDA; masa cząsteczkowa transportera aminokwasów 2 sprzężonego z protonem wynosi 53,22 kDA. PAT1 został znaleziony w lizosomach w neuronach mózgu, ale także w błonie wierzchołkowej komórek nabłonka jelitowego, gdzie jest związany z rąbkiem szczoteczkowym. Transporter aminokwasów 1 sprzężony z protonami ma większe powinowactwo do proliny niż do glicyny i alaniny Transporter aminokwasów 2 sprzężony z protonami znajduje się subkomórkowo w nerkach, płucach, rdzeniu kręgowym i mózgu i prawdopodobnie odgrywa rolę w mielinizacji neuronów. Ma ogólnie wyższe powinowactwo do glicyny, alaniny i proliny niż PAT1, ale jest bardziej specyficzny dla tego, co może go hamować.

Biochemia

W przeciwieństwie do większości transporterów aminokwasów w wymianie Na+ z symporterami aminokwasów, transportery aminokwasów sprzężone z protonami działają jak H+ z symporterami aminokwasów. Zlokalizowane są na powierzchni światła jelita cienkiego oraz w obrębie lizosomów, więc ich działanie polega na wchłanianiu w jelicie oraz na drodze wypływu po trawieniu wewnątrzlizosomalnym. W przeciwieństwie do typowych transporterów aminokwasów ssaków, które działają w wymianie symporterów Na+/aminokwasów, te transportery działają w wymianie symporterów H+/aminokwasów. Aktywność transporterów, takich jak transporter aminokwasów sprzężony z protonem 1 i transporter aminokwasów sprzężony z protonem 2 można mierzyć na wierzchołkowej błonie ludzkiej warstwy nabłonkowej komórek, które są obciążone barwnikami wrażliwymi na pH. Zmianę potencjału błony można zmierzyć przez absorpcję barwników wrażliwych na pH i związany z tym napływ jonów H+. Białka zaangażowane w te transportery są uważane za wymieniacze anionowe

Funkcjonować

Funkcją transporterów aminokwasów sprzężonych z protonami jest transbłonowy ruch aminokwasów i ich pochodnych w celu absorpcji przez powierzchnię światła jelita cienkiego lub trawienia przez białka wewnątrzlizosomalne. W Drosophila ekspresja genów z rodziny SLC, które kodują transportery aminokwasów sprzężonych z protonami, jest bezpośrednio związana ze wzrostem zależnym od składników odżywczych. U ludzi obserwuje się podobne wzorce ekspresji, a ich funkcja koreluje z ich anatomiczną lokalizacją. Umiejscowienie w blaszce jelita cienkiego pozwala na funkcjonalną absorpcję transportowanych aminokwasów i pochodnych. Większość wchłaniania składników odżywczych ma miejsce w tym rejonie jelit i ma sens, że te transportery są zlokalizowane w całej tkance.

Niefunkcjonalny transporter aminokwasów sprzężony z protonami

W chorobie dziedzicznej iminoglicynurii występuje defekt w ludzkich genach transportera aminokwasów sprzężonych z protonami 1 i 2, co skutkuje defektem wchłaniania proliny i glicyny. Iminoglicynuria jest autosomalną recesywną chorobą kanalików nerkowych. Brak wchłaniania glicyny i proliny prowadzi do nadmiernego wydalania z moczem zawierającego aminokwasy. Jeśli transportery nie działają prawidłowo, lek, któremu zwykle pomagają dostać się do komórki, może nie zostać wchłonięty. Ich funkcję mogą również hamować pochodne tryptofanu i pozwalają na eksplorację funkcji hPAT1 i hPAT2. Ponadto mutacje prowadzące do zmian strukturalnych w miejscach wiązania aminokwasów odgrywają rolę w ich transporcie funkcjonalnym.

Biosynteza

Sekwencja DNA tych transporterów jest transkrybowana w jądrze komórki przez polimerazę RNA i podlega splicingowi i czapeczkowaniu, zanim dotrze do cytoplazmy. W cytoplazmie translacja rozpoczyna się poprzez sekwencję w eksonie 2 mRNA. Następnie zwijanie i pakowanie białka wprowadza transporter do membrany. Białko ma cząsteczkę rozpoznającą sygnał, która jest rozpoznawana, gdy opuszcza rybosom. N-glikozylacja w różnych miejscach na hPAT1 jest niezbędna do jego funkcji transportowej. Trzy z jego zewnątrzkomórkowych reszt są glikozylowane i określają skuteczność transportu.

Znaczenie kliniczne

mRNA PAT1 ulega ekspresji w przewodzie pokarmowym między żołądkiem a okrężnicą zstępującą, ale na ogół nie występuje w przełyku, jelicie ślepym i odbytnicy. Pozwala to na różne traktowanie, które wpływa na powinowactwo białka nośnikowego do jego substratów, dając możliwość leczenia różnych chorób związanych z aminokwasami. HPAT1 i HPAT2 są ważne we wchłanianiu niektórych leków, zwłaszcza farmaceutycznie czynnych pochodnych aminokwasów. Byli również celem leków stosowanych jako leki przeciwdrgawkowe, na raka prostaty i raka pęcherza moczowego. HPAT1 i 2 są integralną częścią ośrodkowego układu nerwowego, ponieważ transportują GABA i jego analogi, które mogą indukować i hamować oraz pobudzać działanie w mózgu.