Ukierunkowane inhibitory kowalencyjne
Ukierunkowane inhibitory kowalencyjne (TCI) lub ukierunkowane leki kowalencyjne to racjonalnie zaprojektowane inhibitory , które wiążą się, a następnie wiążą z docelowymi białkami . Inhibitory te posiadają grupę funkcyjną tworzącą wiązanie o niskiej reaktywności chemicznej , która po związaniu się z białkiem docelowym jest ustawiona tak, aby szybko reagować z pobliską resztą nukleofilową w miejscu docelowym, tworząc wiązanie.
Historyczny wpływ leków kowalencyjnych
W ciągu ostatnich 100 lat leki kowalencyjne wywarły ogromny wpływ na ludzkie zdrowie i odniosły duży sukces w przemyśle farmaceutycznym . Inhibitory te reagują z białkami docelowymi, tworząc kompleks kowalencyjny, w którym białko utraciło swoją funkcję. Większość z tych skutecznych leków, w tym penicylina , omeprazol , klopidogrel i aspiryna , została odkryta przypadkowo na ekranach fenotypowych .
Jednak kluczowe zmiany w podejściach do badań przesiewowych, wraz z obawami dotyczącymi bezpieczeństwa, sprawiły, że farmacja niechętnie poszukuje kowalencyjnych inhibitorów w sposób systematyczny (Liebler i Guengerich, 2005). Ostatnio wiele uwagi poświęcono wykorzystaniu racjonalnego projektowania leków do tworzenia wysoce selektywnych inhibitorów kowalencyjnych zwanych ukierunkowanymi inhibitorami kowalencyjnymi. Pierwszym opublikowanym przykładem ukierunkowanego leku kowalencyjnego była kinaza EGFR. Ale teraz rozszerzyło się to na inne kinazy i inne rodziny białek. Poza małymi cząsteczkami sondy kowalencyjne uzyskuje się również z peptydów lub białek. Poprzez włączenie grupy reaktywnej do wiążącego peptydu lub białka poprzez potranslacyjnej modyfikacji chemicznej lub jako nienaturalny aminokwas , docelowe białko można skoniugować specyficznie poprzez reakcję indukowaną bliskością.
Zalety leków kowalencyjnych
Moc
Wiązanie kowalencyjne może prowadzić do mocy i wydajności ligandów , które są albo wyjątkowo wysokie, albo, w przypadku nieodwracalnych oddziaływań kowalencyjnych, nawet zasadniczo nieskończone. Wiązanie kowalencyjne umożliwia zatem rutynowe uzyskiwanie wysokiej siły działania w związkach o małej masie cząsteczkowej , wraz ze wszystkimi korzystnymi właściwościami farmaceutycznymi, które są związane z małym rozmiarem.
Selektywność
Inhibitory kowalencyjne można zaprojektować tak, aby celowały w nukleofil , który jest unikalny lub rzadki w całej rodzinie białek. Zapewniając w ten sposób, że tworzenie wiązań kowalencyjnych nie może wystąpić z większością innych członków rodziny. Takie podejście może prowadzić do wysokiej selektywności wobec blisko spokrewnionych białek, ponieważ chociaż inhibitor może przejściowo wiązać się z miejscami aktywnymi takich białek, nie będzie ich kowalencyjnie znakował, jeśli brakuje im docelowej reszty nukleofilowej w odpowiedniej pozycji.
Farmakodynamika
Przywrócenie aktywności farmakologicznej po kowalencyjnym nieodwracalnym hamowaniu wymaga ponownej syntezy docelowego białka. Ma to istotne i potencjalnie korzystne konsekwencje dla farmakodynamiki leków , w których poziom i częstość dawkowania zależy od zakresu i czasu trwania wynikającego z tego efektu farmakologicznego.
Wbudowany biomarker
Inhibitory kowalencyjne można stosować do oceny zaangażowania celu, co czasami można stosować przedklinicznie i klinicznie do oceny związku między dawką leku a skutecznością lub toksycznością . Podejście to zastosowano w przypadku kowalencyjnych inhibitorów Btk przedklinicznie i klinicznie, aby zrozumieć związek między podawaną dawką a skutecznością w zwierzęcych modelach zapalenia stawów i docelowym zajęciem w badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników.
Projektowanie leków kowalencyjnych
Projektowanie leków kowalencyjnych wymaga starannej optymalizacji zarówno powinowactwa wiązania niekowalencyjnego (które jest odzwierciedlone w Ki ) , jak i reaktywności elektrofilowej głowicy bojowej (co jest odzwierciedlone w k2 ) .
Początkowy projekt TCI składa się z trzech kluczowych etapów. Po pierwsze, analiza bioinformatyczna jest wykorzystywana do identyfikacji aminokwasu nukleofilowego (na przykład cysteiny), który znajduje się wewnątrz lub w pobliżu funkcjonalnie istotnego miejsca wiązania na docelowym leku, ale jest rzadki w tej rodzinie białek. Następnie identyfikuje się odwracalny inhibitor, dla którego znany jest tryb wiązania. Wreszcie metody obliczeniowe oparte na strukturze są wykorzystywane do kierowania projektowaniem zmodyfikowanych ligandów, które mają funkcje elektrofilowe i są ustawione tak, aby reagowały specyficznie z aminokwasem nukleofilowym w docelowym białku.
Ukierunkowane kowalencyjne fotoizomeryzowalne ligandy (fotoprzełączniki) zostały opracowane w celu zdalnego i odwracalnego kontrolowania aktywności białek receptorowych za pomocą światła. Zostały one wykorzystane jako protezy molekularne do przywrócenia wejścia wzrokowego w siatkówce i wejścia słuchowego w ślimaku za pośrednictwem receptorów glutaminianu. Koniugacja liganda jest ukierunkowana na określone reszty lizyny poprzez mechanizm znakowania powinowactwa.
Ryzyko toksyczności związane z kowalencyjną modyfikacją białek
Wystąpiła niechęć do nowoczesnych programów odkrywania leków do rozważenia kowalencyjnych inhibitorów ze względu na obawy dotyczące toksyczności. Ważnym czynnikiem była toksyczność kilku znanych leków, o których uważa się, że są spowodowane przez metaboliczną aktywację odwracalnych leków. Na przykład wysoka dawka acetaminofenu może prowadzić do powstania reaktywnego metabolitu N-acetylo-p-benzochinonu iminy. Również inhibitory kowalencyjne, takie jak antybiotyki beta-laktamowe, które zawierają słabe elektrofile, mogą prowadzić u niektórych pacjentów do idiosynkratycznej toksyczności (IDT). Zauważono, że wiele zatwierdzonych inhibitorów kowalencyjnych było bezpiecznie stosowanych przez dziesięciolecia bez obserwowanej idiosynkratycznej toksyczności. Ponadto, że IDT nie ograniczają się do białek o kowalencyjnym mechanizmie działania. Niedawna analiza wykazała, że ryzyko idiosynkratycznej toksyczności można złagodzić poprzez mniejsze dawki podawanego leku. Dawki mniejsze niż 10 mg na dobę rzadko prowadzą do IDT, niezależnie od mechanizmu działania leku.
TCI w rozwoju klinicznym
Pomimo widocznego braku zainteresowania przez większość firm farmaceutycznych opracowywaniem leków będących inhibitorami kowalencyjnymi, istnieje kilka przykładów leków kowalencyjnych, które zostały zatwierdzone lub znajdują się na późnym etapie rozwoju klinicznego.
KRAS i płuca, rak jelita grubego
AMG 510 firmy Amgen to kowalencyjny inhibitor KRAS p.G12C, który niedawno zakończył I fazę badań klinicznych. Lek wywołał częściowe odpowiedzi u połowy pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją KRAS G12C i doprowadził do ustabilizowania choroby u większości pacjentów z rakiem jelita grubego (lub wyrostka robaczkowego).
EGFR i rak płuc
Inhibitory EGFR drugiej generacji, afatynib i mobocertynib , zostały zatwierdzone do leczenia raka płuc zależnego od EGFR, a dakomitynib znajduje się w końcowej fazie badań klinicznych. Inhibitory EGFR trzeciej generacji, których celem jest zmutowany EGFR, który jest specyficzny dla nowotworu, ale są selektywne wobec EGFR typu dzikiego, które mają prowadzić do szerszego indeksu terapeutycznego.
Rodzina ErbB a rak piersi
Neratynib, inhibitor pan-ErbB, został zatwierdzony w USA w 2017 r., a w UE w 2018 r. do przedłużonego leczenia uzupełniającego dorosłych pacjentów z rakiem piersi z nadekspresją/amplifikacją HER2 we wczesnym stadium po terapii opartej na trastuzumabie .
Btk i białaczka
Ibrutynib , kowalencyjny inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona , został zatwierdzony do leczenia przewlekłej białaczki limfatycznej , makroglobulinemii Waldenstroma i chłoniaka z komórek płaszcza .
Proteaza SARS-CoV-2 i COVID-19
Paxlovid jest kowalencyjnym inhibitorem enzymu 3CLpro (Mpro). Jest w fazie III badań dotyczących wczesnego leczenia pacjentów zakażonych SARS-CoV-2 , u których nie doszło do progresji do ciężkiej postaci COVID-19 i którzy nie wymagają natychmiastowej hospitalizacji.
Linki zewnętrzne
-
Media związane z ukierunkowanymi inhibitorami kowalencyjnymi w Wikimedia Commons - Leki kowalencyjne przechodzą z marginesu do modnego przedsięwzięcia , Wiadomości chemiczne i inżynieryjne , 9 listopada 2020 r.
