Walter L. Miller (endokrynolog)
Waltera L. Millera | |
|---|---|
| Narodowość | amerykański |
| Alma Mater |
Massachusetts Institute of Technology Duke University School of Medicine |
| Kariera naukowa | |
| Pola | Endokrynologia dziecięca |
| Instytucje | Uniwersytet Kalifornijski w San Francisco |
Walter L. Miller jest amerykańskim endokrynologiem i emerytowanym profesorem pediatrii na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco (UCSF). Miller jest ekspertem w dziedzinie biosyntezy steroidów ludzkich i zaburzeń metabolizmu steroidów. W ciągu ostatnich 40 lat grupa Millera z UCSF opisała molekularne podłoże kilku zaburzeń metabolicznych, w tym wrodzonego przerostu nadnerczy , krzywicy pseudowitaminozależnej , ciężkiej, recesywnej postaci zespołu Ehlersa-Danlosa 17,20 niedobór liazy spowodowany defektami CYP17A1 , niedobór P450scc spowodowany defektami CYP11A1 , niedobór oksydoreduktazy P450 ( reduktazy cytochromu P450 ) (określany również jako zespół Antleya-Bixlera).
Miller opublikował ponad 420 artykułów naukowych, recenzji i rozdziałów w książkach z zakresu endokrynologii, biochemii i metabolizmu. Recenzje Millera dotyczące biologii molekularnej syntezy hormonów steroidowych należą do najczęściej cytowanych artykułów w tej dziedzinie.
Biografia
Badania
- Miller po raz pierwszy zyskał międzynarodowe uznanie w 1980 r. za sklonowanie bydlęcego hormonu wzrostu i prolaktyny. Pozwoliło to na zwiększenie produkcji mleka na całym świecie.
- Począwszy od 1983 roku Miller skupił się na produkcji i regulacji ludzkich hormonów steroidowych w zdrowiu i chorobie. Systematycznie badał i sklonował wiele genów enzymów biorących udział w metabolizmie steroidów. Najbardziej godne uwagi były CYP11A1 (znany również jako P450scc), który jest początkowym enzymem ograniczającym szybkość produkcji hormonów steroidowych z cholesterolu i CYP17A1 (znany również jako P450c17), który katalizuje dwie różne aktywności enzymów, aktywność 17-hydroksylazy, która jest wymagana do produkcję kortyzolu i aktywność liazy 17,20, która jest niezbędna do biosyntezy steroidów płciowych. Jego laboratorium zidentyfikowało następnie pierwsze mutacje, które spowodowały izolowany niedobór liazy 17,20. Jego laboratorium wykazało również, że istnieje posttranslacyjna regulacja aktywności liazy 17,20 poprzez fosforylację seryny i cytochrom b5, które regulują biosyntezę steroidów płciowych.
- W badaniach nad powszechną postacią wrodzonego przerostu nadnerczy (CAH) spowodowanego niedoborem 21-hydroksylazy, grupa Millera odkryła gen dla Tenascyny-X, nakładający się na gen CYP21A2. Następnie odkryli zespół przylegającego genu z delecji obejmującej zarówno CYP21A2, jak i TNX, powodując CAH i zespół Ehlersa-Danlosa (EDS). Doprowadziło to do pełnego opisu niedoboru TNX jako przyczyny ciężkiego, recesywnego EDS.
- Aby dostać się do mitochondriów, gdzie rezyduje enzym P450scc, cholesterol wymaga działania białka zwanego StAR ( steroidogenne ostre białko regulacyjne ), które zostało po raz pierwszy sklonowane z myszy przez dr Douglasa Stocco. Laboratorium Millera ustaliło biologiczną rolę StAR , identyfikując ludzkie mutacje w genie StAR, które powodowały wrodzony lipoidalny przerost nadnerczy. Następnie wykazali, że StAR działa wyłącznie na zewnętrzną błonę mitochondrialną w konfiguracji „stopionej globuli”.
- We współpracy z AA Portale, grupa Millera jako pierwsza sklonowała 1α-hydroksylazę witaminy D (CYP27B1), która jest regulowanym etapem bioaktywacji witaminy D i wykazała, że jej mutacja powoduje genetyczną postać krzywicy, zwaną różnie „witaminą D”. krzywicy zależnej” lub „krzywicy z rzekomym niedoborem witaminy D”.
- W 2004 roku laboratorium Millera zidentyfikowało pierwsze mutacje w ludzkim oksydoreduktazie cytochromu P450 (POR), opisując w ten sposób nową postać wrodzonego przerostu nadnerczy. W dużym badaniu kontrolnym wykazali, że zarówno niedobór POR, jak i mutacje aktywujące FGFR3 mogą powodować zespół wad rozwojowych szkieletu znany jako zespół Antleya-Bixlera (ABS) i że nie wszyscy pacjenci z niedoborem POR mają ABS.
- Ostatnio wraz ze współpracownikami w Szwajcarii Miller opisał nowe zaburzenie płodowej syntezy androgenów z udziałem reduktaz aldo-keto (AKR1C2 i AKR1C4), wykazując, że zarówno konwencjonalne, jak i alternatywne („tylne drzwi”) szlaki syntezy androgenów są potrzebne normalnemu mężczyźnie rozwój płodu.
- Oprócz pracy naukowej Miller sprzeciwił się prenatalnemu stosowaniu deksametazonu we wrodzonym przeroście nadnerczy (CAH) i jest współautorem wytycznych praktyki klinicznej dotyczących CAH przygotowanych przez Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society i The Endocrine Society.
Nagrody i wyróżnienia
- Ross Research Award od Western Society for Pediatric Research (1982)
- Nagroda Edwina B. Astwooda od Towarzystwa Endokrynologicznego (1988)
- Nagroda im. Henninga Andersena przyznana przez Europejskie Towarzystwo Badań Pediatrycznych (1993)
- Medal Zaufania Endokrynologii Klinicznej od Brytyjskich Towarzystw Endokrynologicznych (1993)
- Nagroda Albiona O. Bernsteina od Towarzystwa Medycznego Stanu Nowy Jork (1993)
- Członek Amerykańskiego Stowarzyszenia Postępu Nauki (1994)
- Nagroda Fundacji Samuela Rosenthala za wybitne osiągnięcia w akademickiej pediatrii (1999)
- Nagroda badacza klinicznego od Towarzystwa Endokrynologicznego (2006)
- UCSF Distinguished Clinical Research Lectureship (2009)
- Nagroda dla wybitnego absolwenta Duke University School of Medicine (2010)
- Judson J. VanWyk Prize for Career Achievement, od Pediatric Endocrine Society (2012)
- Międzynarodowa nagroda Europejskiego Towarzystwa Endokrynologii Dziecięcej (odbiorca inauguracyjny, 2012)
- Nagroda Towarzystwa Endokrynologicznego im. Freda Conrada Kocha za całokształt twórczości (2017)