ograniczenie MHC
Rozpoznawanie antygenu ograniczone przez MHC lub restrykcja MHC odnosi się do faktu, że komórka T może wchodzić w interakcje z cząsteczką głównego kompleksu zgodności tkankowej i związanym z nią obcym peptydem, ale reaguje na antygen tylko wtedy, gdy jest związany z określonym Cząsteczka MHC.
Kiedy obce białka dostają się do komórki, są dzielone na mniejsze kawałki zwane peptydami. Te peptydy, znane również jako antygeny, mogą pochodzić od patogenów, takich jak wirusy lub bakterie wewnątrzkomórkowe. Obce peptydy są przenoszone na powierzchnię komórki i prezentowane komórkom T przez białka zwane głównym kompleksem zgodności tkankowej (MHC). Podczas rozwoju komórek T komórki T przechodzą proces selekcji w grasicy, aby upewnić się, że receptor komórek T ( TCR ) nie rozpozna MHC cząsteczka prezentująca autoantygeny, czyli jej powinowactwo nie jest zbyt duże. Wysokie powinowactwo oznacza, że będzie autoreaktywne, ale brak powinowactwa oznacza, że nie będzie wiązał się wystarczająco silnie z MHC. W wyniku procesu selekcji powstają rozwinięte limfocyty T ze specyficznymi TCR, które mogą reagować tylko na niektóre MHC , ale nie na inne. Fakt, że TCR rozpoznaje tylko niektóre cząsteczki MHC, a innych nie, przyczynia się do „ograniczenia MHC”. Biologicznym powodem restrykcji MHC jest zapobieganie generowaniu nadliczbowych wędrujących limfocytów, a więc oszczędność energii i materiałów budulcowych komórek.
Limfocyty T są rodzajem limfocytów, które są istotne w układzie odpornościowym do aktywacji innych komórek odpornościowych. Komórki T będą rozpoznawać obce peptydy poprzez receptory komórek T (TCR) na powierzchni komórek T, a następnie pełnić różne role w zależności od typu komórek T, którymi są, aby bronić gospodarza przed obcym peptydem, który może pochodzą od patogenów, takich jak bakterie, wirusy lub pasożyty. Egzekwując ograniczenie, że komórki T są aktywowane przez antygeny peptydowe tylko wtedy, gdy antygeny są związane z cząsteczkami auto-MHC, restrykcja MHC dodaje kolejny wymiar specyficzności receptorów komórek T tak, że antygen jest rozpoznawany tylko jako kompleksy peptyd-MHC.
Restrykcja MHC w komórkach T zachodzi podczas ich rozwoju w grasicy, w szczególności selekcja pozytywna. Tylko tymocyty (rozwijające się limfocyty T w grasicy), które są zdolne do wiązania się z odpowiednim powinowactwem z cząsteczkami MHC, mogą otrzymać sygnał przeżycia i przejść do kolejnego etapu selekcji. Ograniczenie MHC jest istotne dla prawidłowego funkcjonowania limfocytów T po opuszczeniu grasicy, ponieważ umożliwia receptorom limfocytów T wiązanie się z MHC i wykrywanie komórek zakażonych wewnątrzkomórkowymi patogenami, białkami wirusowymi i niosących defekty genetyczne. Dwa modele wyjaśniające, w jaki sposób powstały ograniczenia, to model linii zarodkowej i model selekcji.
Model linii zarodkowej sugeruje, że ograniczenie MHC jest wynikiem presji ewolucyjnej faworyzującej receptory komórek T, które są zdolne do wiązania się z MHC. Model selekcji sugeruje, że nie wszystkie receptory komórek T wykazują restrykcję MHC, jednak tylko receptory komórek T z restrykcją MHC ulegają ekspresji po selekcji grasicy. W rzeczywistości obie hipotezy znajdują odzwierciedlenie w określeniu restrykcji TCR, tak że podczas selekcji występują zarówno interakcje kodowane w linii zarodkowej między TCR i MHC, jak i interakcje koreceptorów z CD4 lub CD8 w celu zasygnalizowania dojrzewania komórek T.
Wstęp
TCR komórek T rozpoznają liniowe antygeny peptydowe tylko wtedy, gdy są sprzężone z cząsteczką MHC. Innymi słowy, ligandy TCR są specyficznymi kompleksami peptyd-MHC. Ograniczenie MHC jest szczególnie ważne dla samotolerancji, która zapewnia, że układ odpornościowy nie atakuje własnych antygenów. Kiedy limfocyty pierwotne rozwijają się i różnicują w grasicy lub szpiku kostnym , limfocyty T umierają przez apoptozę , jeśli wykazują wysokie powinowactwo do własnych antygenów prezentowanych przez cząsteczkę MHC lub wykazują zbyt niskie powinowactwo do własnego MHC.
Dojrzewanie komórek T obejmuje dwa odrębne etapy rozwojowe: selekcję pozytywną i selekcję negatywną . Selekcja pozytywna gwarantuje, że komórki T o wystarczająco wysokim powinowactwie do peptydu związanego z MHC przeżyją i przejdą do selekcji negatywnej, podczas gdy selekcja negatywna indukuje śmierć komórek T, które zbyt silnie wiążą kompleks autopeptyd-MHC. Ostatecznie komórki T różnicują się i dojrzewają, aby stać się komórkami pomocniczymi T lub komórkami T cytotoksycznymi. W tym momencie limfocyty T opuszczają główny narząd limfatyczny i dostają się do krwioobiegu.
Interakcja między TCR a kompleksem peptyd-MHC jest istotna w utrzymywaniu układu odpornościowego przeciwko obcym antygenom. Restrykcja MHC umożliwia TCR wykrywanie komórek gospodarza, które są zakażone przez patogeny, zawierają obce białka lub zawierają obce DNA. Jednak restrykcja MHC jest również odpowiedzialna za przewlekłe choroby autoimmunologiczne i nadwrażliwość.
Specyfika strukturalna
Kompleks peptyd-MHC ma powierzchnię, która wygląda jak zmieniona jaźń dla TCR. Powierzchnia składająca się z dwóch helis α z MHC i związanej sekwencji peptydowej jest rzutowana z komórki gospodarza na komórki T, których TCR są rzutowane z komórek T w kierunku komórek gospodarza. W przeciwieństwie do receptorów komórek T, które rozpoznają liniowe epitopy peptydowe, receptory komórek B rozpoznają różne epitopy konformacyjne (w tym peptyd, węglowodan, lipid i DNA) o specyficznych trójwymiarowych strukturach.
Nakładanie
Nałożenie ograniczenia MHC na wysoce zmienny TCR wywołało gorącą debatę. Zaproponowano dwa modele wyjaśniające nałożenie ograniczeń MHC. Model linii zarodkowej sugeruje, że ograniczenie MHC jest na stałe w sekwencji linii zarodkowej TCR z powodu koewolucji TCR i MHC w celu wzajemnego oddziaływania. Model Selekcji sugeruje, że restrykcja MHC nie jest stałą właściwością w sekwencjach linii zarodkowej TCR, ale jest im narzucana przez koreceptory CD4 i CD8 podczas pozytywnej selekcji. Względne znaczenie tych dwóch modeli nie zostało jeszcze określone.
Model linii płciowej
Hipoteza linii zarodkowej sugeruje, że zdolność wiązania się z MHC jest nieodłączna i zakodowana w DNA linii zarodkowej, które koduje TCR. Dzieje się tak z powodu presji ewolucyjnej selekcji TCR, które są zdolne do wiązania się z MHC i selekcji przeciwko tym, które nie są zdolne do wiązania się z MHC. Od czasu pojawienia się TCR i MHC ~ 500 milionów lat temu, istnieje wiele okazji, aby TCR i MHC koewoluowały, aby się rozpoznać. Dlatego proponuje się, że presja ewolucyjna doprowadziłaby do konserwatywnych sekwencji aminokwasowych w regionach kontaktu z MHC na TCR.
Dowody z krystalografii rentgenowskiej wykazały porównywalne topologie wiązania między różnymi kompleksami TCR i MHC-peptyd. Ponadto konserwatywne interakcje między TCR i określonymi MHC potwierdzają hipotezę, że ograniczenie MHC jest w pewnym stopniu związane z koewolucją TCR i MHC.
Model selekcji
Hipoteza selekcji dowodzi, że zamiast być właściwością wewnętrzną, ograniczenie MHC jest nakładane na komórki T podczas pozytywnej selekcji grasicy po wytworzeniu losowych TCR. Zgodnie z tym modelem komórki T są zdolne do rozpoznawania różnych epitopów peptydowych niezależnych od cząsteczek MHC przed poddaniem się selekcji grasicy. Podczas selekcji grasicy tylko komórki T z powinowactwem do MHC otrzymują sygnał do przeżycia po tym, jak koreceptory CD4 lub CD8 również zwiążą się z cząsteczką MHC. To się nazywa selekcja pozytywna.
Podczas pozytywnej selekcji koreceptory CD4 i CD8 inicjują kaskadę sygnalizacyjną po związaniu MHC. Obejmuje to rekrutację Lck, kinazy tyrozynowej niezbędnej do dojrzewania komórek T, która jest związana z cytoplazmatycznym ogonem koreceptorów CD4 lub CD8. Model selekcji dowodzi, że Lck jest kierowany do TCR przez koreceptory CD4 i CD8, gdy rozpoznają cząsteczki MHC. Ponieważ TCR lepiej oddziałują z Lck, gdy wiążą się z cząsteczkami MHC, które wiążą się z koreceptorami w trójskładnikowym kompleksie, limfocyty T, które mogą oddziaływać z MHC związanymi z koreceptorami, mogą aktywować kinazę Lck i uzyskać przeżycie sygnał.
Popierając ten argument, genetycznie zmodyfikowane limfocyty T bez koreceptorów CD4 i CD8 wyrażają TCR niezależne od MHC. Wynika z tego, że restrykcja MHC jest narzucana przez koreceptory CD4 i CD8 podczas pozytywnej selekcji selekcji komórek T.
Pojednanie
Pogodzenie tych dwóch modeli zostało zaproponowane później, sugerując, że zarówno współreceptor, jak i predyspozycje linii zarodkowej do wiązania MHC odgrywają znaczącą rolę w narzucaniu restrykcji MHC. Ponieważ tylko te komórki T, które są zdolne do wiązania się z MHC, są selekcjonowane podczas pozytywnej selekcji w grasicy, do pewnego stopnia presja ewolucyjna wybiera sekwencje TCR linii zarodkowej, które wiążą cząsteczki MHC. Z drugiej strony, jak sugeruje model selekcji, dojrzewanie komórek T wymaga, aby TCR wiązały się z tymi samymi cząsteczkami MHC, co koreceptor CD4 lub CD8 podczas selekcji komórek T, nakładając w ten sposób restrykcję MHC.
Linki zewnętrzne
-
Media związane z ograniczeniami MHC w Wikimedia Commons
