AC Poranek

AC Poranek
Urodzić się	1941 Delhi, Indie
Narodowość	indyjsko-amerykański
zawód (-y)	Mikrobiolog, immunolog i akademik
Nagrody	Wybrany członek Amerykańskiej Akademii Mikrobiologii Wybrany współpracownik Stowarzyszenia Medycyny Lotniczej Zdobywca honorowej nagrody NASA dla Komisji Przeglądu Projektów ECAMSAT Rady Akredytacyjnej ds. Inżynierii i Technologii (ABET)
Wykształcenie
Edukacja	licencjat, mikrobiologia mgr, doktor mikrobiologii, mikrobiologia
Alma Mater	University of Karaczi , Pakistański Uniwersytet Kalifornijski w Los Angeles
Praca akademicka
Instytucje	Szkoła Medyczna Uniwersytetu Stanforda

AC Matin jest indyjsko-amerykańskim mikrobiologiem, immunologiem, akademikiem i badaczem. Jest profesorem mikrobiologii i immunologii w Szkole Medycznej Uniwersytetu Stanforda .

Matin opublikował ponad 100 artykułów naukowych oraz kilka recenzji i posiada wiele patentów zarejestrowanych na jego nazwisko. Jego badania koncentrują się na inżynierii biomolekularnej, odporności komórkowej i wirulencji, odkrywaniu leków, biologii mikrograwitacji, bioremediacji, promotorach stresu, wykrywaniu stresu i biotechnologii. Wniósł pionierski wkład w badania w dziedzinie biologii i fizjologii miksotrofii, reakcji głodowych na poziomie komórkowym i genetycznym, bakteryjnej oporności wielolekowej i biofilmu, roli białek G w głodzeniu i ruchliwości, odkryciu możliwego do obrazowania proleku nowotworowego, celowaniu w określone leki i opracowywaniu dziedzicznego środka kontrastowego do obrazowania metodą rezonansu molekularnego. Praca Matina nad opornością na antybiotyki wraz z jego pracą jako głównego badacza E. coli AntiMicrobial Satellite (EcAMSat) zaowocowała wysłaniem przez NASA E. coli w kosmos w celu ochrony zdrowia astronautów w 2017 roku. Jest laureatem honorowej nagrody NASA za ECAMSAT Projekt.

Matin był redaktorem naczelnym Open Access Journal of Applied Sciences .

Edukacja

Matin studiował mikrobiologię na Uniwersytecie w Karaczi i uzyskał tytuł licencjata i magistra odpowiednio w 1960 i 1962 roku, a następnie przez dwa lata uczył na poziomie uniwersyteckim. Otrzymał stypendium Fulbrighta , przeniósł się do USA i uzyskał stopień doktora. Doktorat z mikrobiologii uzyskał na Uniwersytecie Kalifornijskim w Los Angeles w 1969 r. Ukończył badania podoktoranckie na Uniwersytecie Kalifornijskim w 1971 r.

Kariera

Po studiach podoktoranckich Matin dołączył do University of Groningen w Holandii jako oficer naukowy pierwszej klasy w latach 1971-1975, po czym wrócił do Stanów Zjednoczonych i został mianowany przez Uniwersytet Stanforda. Jest profesorem na Wydziale Mikrobiologii i Immunologii i jest związany z Instytutem Raka, Programem Medycyny Genetycznej i Molekularnej, Woods Environmental Institute, Cardiovascular Institute, Institute for Immunity i BioX Program na Uniwersytecie Stanforda. Od 1989 do 1998 (kiedy program się zakończył) był profesorem w Zachodnim Centrum Badań nad Substancjami Niebezpiecznymi na uniwersytecie.

Badania

Prace Matina koncentrują się na różnych tematach związanych z mikrobiologią i biotechnologią, w tym oporności na antybiotyki, badaniach nad rakiem, inżynierii biomolekularnej, biofilmach, oporności komórkowej i wirulencji, biologii mikrograwitacji, bioremediacji, promotorach stresu, wykrywaniu stresu i biologii systemowej. Jego praca w dziedzinie bioenergetyki dostarczyła fundamentalnych informacji na temat tego, jak bakterie kwasochłonne, które rosną w pH 3 lub niższym, utrzymują neutralną cytoplazmę.

Poprawa enzymów i terapia celowana w badaniach nad rakiem

Matin odkrył nową enzymatyczną terapię prolekową dostarczaną przez gen, składającą się z CNOB i enzymu ChrR, który aktywuje CNOB. Następnie ulepszył i zhumanizował enzym do HChrR6, stosując podejścia nieoparte na strukturze, takie jak tasowanie DNA; nowatorska metoda statystyczna do ulepszania białek, a także analiza struktury HChrR.

Matin odkrył, że aktywowany toksyczny produkt CNOB, MCHB, jest wysoce fluorescencyjny i wykorzystał to odkrycie do opracowania metody wykorzystującej mRNA do ukierunkowania genu HChrR6 specyficznie na raka. Wygenerował egzosomy załadowane mRNA HChrR6, które wykazywały wysokie powinowactwo anty-HER2 scFv i nazwał je EXODEPT; EXODEPT specyficznie celowały w receptor HER2 i dostarczały mRNA HChrR6 tylko do komórek HER2-dodatnich. Matin zastosował ogólnoustrojową iniekcję EXODEPT wraz z CNOB lub tretazikarem (CB1954) i stwierdził całkowite zatrzymanie wzrostu ortotopowych HER2-dodatnich ksenoprzeszczepów raka piersi u myszy bez uszkodzenia innych tkanek lub narządów, co wskazuje na brak aktywacji proleku poza celem. Ta praca została wyróżniona w Science Translational Medicine . Był pionierem w wykorzystaniu egzosomów do dostarczania egzogennego mRNA. Matin wykazał również, że bakterie magnetotaktyczne mogą specyficznie celować w guzy u myszy i generować zarówno pozytywne, jak i negatywne sygnały obrazowania metodą rezonansu magnetycznego, a tym samym stanowią potencjalne narzędzie do ulepszonej wizualizacji MRI; było to pierwsze użycie tych bakterii do tego celu.

Reakcja głodu bakteryjnego

Matin badał wpływ deprywacji składników odżywczych na bakterie, której często doświadczają w ludzkim ciele i środowisku, i pracował nad indukcją dwóch klas genów głodu, nazwanych jako zależne od cyklicznego AMP i niezależne. Studiował wszechstronny stan oporności bakterii. Na przykład stres głodowy uczynił bakterie bardziej odpornymi nie tylko na brak składników odżywczych, ale także na stres oksydacyjny, główny mechanizm odporności ludzi na bakterie chorobotwórcze, a także na stres cieplny i osmotyczny.

Matin był pionierem w odkryciu, że ta wszechstronna oporność była spowodowana klasą białek niezależną od cAMP, zwaną białkami Pex, ponadto wykazał, że synteza białka Pex była kontrolowana przez σs (wcześniej nazywaną KatF) i że ten czynnik sigma kontrolował w ten sposób rozwój ogólna reakcja na stres. Stwierdzono, że stres głodowy wyzwala ekspresję białek wirulencji w bakteriach, zwiększając ich patogenną sprawność.

Praca Matina odegrała kluczową rolę w odkryciu σs i jego regulacji. Jego badania zaowocowały również pierwszą identyfikacją fizjologicznej roli proteazy ClpXP i wykazały, że σs jest szybko degradowany przez tę proteazę w szybko rosnących komórkach; Zidentyfikowano również miejsce w białku σs, które było celem tej proteazy.

Matin użył bioreaktorów do wygenerowania symulowanej mikrograwitacji (SMG) na Ziemi i wykazał, że uropatogenna Escherichia coli (UPEC) rozwinęła wszechstronną odporność zależną od σs pod wpływem SMG, co wskazuje, że mikrograwitacja stanowi stres. Badał również fałdowanie białek i nadprodukcję DnaK w szczepie E. coli wytwarzającym ludzki hormon wzrostu (HGH). Jego eksperyment zaowocował znacznie większą ilością normalnego i rozpuszczalnego HGH.

Odporność na antybiotyki

Matin prowadził badania nad bakteryjną opornością na antybiotyki oraz zagrożeniem pomp oporności wielolekowej (MDR) w zdrowiu publicznym. Jego praca wskazała na regulację pompy MDR przez operon emrRAB i białko EmrR. Odkrył, że antybiotyki zmieniają EmrR i zapobiegają jego wiązaniu z promotorem, co prowadzi do syntezy pompy i MDR. Wykazał również, że EmrR indukuje operon mcb chroniący bakterie przed dodatkowymi antybiotykami (np. fluorochinolonami).

Matin odkrył mechanizm bakteriobójczych antybiotyków do generowania stresu oksydacyjnego. Jego badania wykazały, że tłumienie obrony antyoksydacyjnej UPEC może zwiększyć skuteczność gentamycyny (Gm) w leczeniu zapalenia pęcherza moczowego. Studiował również efekty zwiększonej odporności za pośrednictwem σs i SMG. Na podstawie tych badań Matin we współpracy z NASA zaprojektował system ładunku użytecznego do testowania wpływu mikrograwitacji kosmicznej na odporność UPEC Gm i potwierdził, że wyciszenie σs sprawi, że Gm będzie bardziej skuteczny przeciwko infekcjom bakteryjnym również podczas lotów kosmicznych, zapewniając środki na zwiększenie Skuteczność Gm zarówno na Ziemi jak iw kosmosie.

Matin skupił się na biofilmach bakteryjnych jako wyzwaniu w leczeniu chorób. Wykorzystał swoje odkrycie, że szczepy E. coli fluoryzują po potraktowaniu tetracykliną, aby sprawdzić, czy bariera przenikania biofilmu odpowiada za ich zwiększoną odporność. Tetracyklina spowodowała fluorescencję komórek w całym biofilmie, co wskazuje na brak roli bariery penetracyjnej. Jednak mutant UPEC pozbawiony genu rapA, wygenerowany przez Matina, wykazał, że upośledzona penetracja odgrywała rolę w oporności biofilmu na penicylinę, norfloksacynę, chloramfenikol i Gm, a ponadto gen yhcQ, który kodował domniemaną pompę MDR był również zaangażowany. Fakt, że odporność biofilmu jest różna dla różnych antybiotyków i różnych bakterii, jest obecnie powszechnie akceptowany.

Bioremediacja molekularna

Matin badał również bioremediację bakteryjną rakotwórczych chromianów Cr (VI) i uranylu U (VI), które są szeroko rozpowszechnionymi zanieczyszczeniami środowiska, zwłaszcza na składowiskach odpadów Departamentu Energii, i pracował nad ich bioremediacją do nierozpuszczalnego i nietoksycznego Cr ( III) i U(IV). Badał różne konsekwencje ekspozycji bakterii na chromiany i uranyle i stwierdził, że efekty poekspozycyjne spowodowały redukcję tych czynników rakotwórczych o jeden elektron, generując rodniki Cr i U(V) przez flawoproteiny o różnych podstawowych funkcjach metabolicznych. Rodniki te wchodziły w interakcje z tlenem i wytwarzały duże ilości RFT w wyniku cykli redoks, zatruwając bakterie.

Matin odkrył nową klasę enzymów, takich jak ChrR z E. coli , które są obowiązkowymi reduktorami dwu-/czteroelektronowymi; uprzedziły one pokolenie radykałów. Następnie udoskonalił te enzymy i opracował bakterie, które były bardziej skuteczne w usuwaniu tych czynników rakotwórczych. Badał również fizjologiczną rolę ChrR, która polega na przekształcaniu chinonów w hydroksychinony w jednym etapie, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się semichinonów, które również wchodzą w cykl redoks. Ponadto enzym ten zapobiega cyklom redoks wielu związków powstających podczas metabolizmu w obrębie bakterii oraz tych obecnych w środowisku, które mają skłonność do redukcji jednoelektronowej.

Nagrody i wyróżnienia

• 1964-1971 - Stypendium Fulbrighta
• 1991, 1995 - Gwiazda, Agencja Ochrony Środowiska
• 1991-1993 - ASM Fundacja Mikrobiologii Wykładowca
• 1995 - wybrany członek Amerykańskiej Akademii Mikrobiologii
• 2011 - Wybrany Associate Fellow, American Aerospace Medical Association
• Honorowy Członek Rady Redakcyjnej, London Journals Press
• 1992-1994 - Komisja Rewizyjna Komisji Akredytacyjnej ds. Inżynierii i Technologii (ABET)

Bibliografia

• Matin AC, Forterre A. 2022. Medyczne zastosowanie dostarczania genów opartego na mRNA. W TECHNOLOGIE RNA, Springer Series, tom 13 (2022), Messenger RNA Therapeutics, Stefan Jurga i Jan Barciszewski, redaktorzy. s. 93-112
• Alexis V. Forterre, Jing-Hung Wang, Alain Delcayre, Kyuri Kim, Carol Green, Mark D. Pegram, Stefanie S. Jeffrey, AC Matin. Dostarczanie genów oparte na transkrypcji in vitro oparte na mRNA za pośrednictwem EV do ukierunkowanego leczenia ksenoprzeszczepów raka piersi HER2 + u myszy przez CB1954 bez ogólnej toksyczności. Molecular Cancer Therapeutics, publikacja online, 15 stycznia 2020 r.; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0928
• Michael R. Padgen, Matthew P. Lera, Macarena P. Parra, Antonio J. Ricco, Matthew Chin, Tori N. Chinn, Aaron Cohen, Charlie R. Friedericks, Michael B. Henschke, Timothy V. Snyder, Stevan M. Spremo , Jing-Hung Wang, AC Matin. Pomiary EcAMSat podczas lotów kosmicznych dotyczące roli σS w oporności na antybiotyki fazy stacjonarnej Escherichia coli w warunkach mikrograwitacji. Nauki przyrodnicze w badaniach kosmicznych 24 (2020) 18-24
• Kanada, M., Bachmann, MH, Hardy, JW, Frimannson, DO, Bronsart, L., Wang, A., Matin, AC ... & Contag, CH (2015). Zróżnicowane losy biomolekuł dostarczanych do komórek docelowych przez pęcherzyki pozakomórkowe. Proceedings of the National Academy of Sciences, 112(12), E1433-E1442.
• Wang, JH, Singh, R., Benoit, M., Keyhan, M., Sylvester, M., Hsieh, M., ... & Matin, AC (2014). Sigma S-zależna obrona przeciwutleniająca chroni stacjonarną fazę Escherichia coli przed bakteriobójczym antybiotykiem gentamycyną. Środki przeciwdrobnoustrojowe i chemioterapia, 58(10), 5964-5975.
• Zhang H., Cohen AL, Krishnakumar S., Wapnir IL, Veeriah S., Deng G., Coram MA, Piskun CM, Longacre TA, Herrler M., Frimannsson DO, Telli ML, Dirbas FM, Matin AC ... & Jeffrey SS 2014. Ksenoprzeszczepy pochodzące od pacjentów z potrójnie ujemnego raka piersi odtwarzają cechy molekularne guzów pacjentów i reagują na hamowanie mTOR. Rak Piersi Res. 7 kwietnia 2014;16(2)
• Gonzalez, CF, DF Ackerley, SV Lynch i A. Matin. 2005. ChrR, rozpuszczalna reduktaza chinonowa Pseudomonas putida, która chroni przed H2O2. The Journal of Biological Chemistry . 280: 22590-22595.
• Schweder, T., K. Lee, O. Lomovskaya i A. Matin. 1996. Regulacja czynnika sigma głodu Escherichia coli (σ ^s ) przez proteazę ClpXP. Journal of Bacteriology 178: 470-476.
• Schultz, J. i A. Matin. 1991. Molekularna i funkcjonalna charakterystyka genu głodującego węgla Escherichia coli. Journal of Molecular Biology, 218:129-140.
• Reeve, CA, Amy, PS i Matin, A. (1984). Rola syntezy białek w przeżywalności głodującej Escherichia coli K-12. Journal of Bacteriology, 160(3), 1041-1046.