ADAMTS7
Dezintegryna i metaloproteinaza z motywami trombospondyny 7 (ADAMTS7) jest enzymem , który u ludzi jest kodowany przez gen ADAMTS7 na chromosomie 15 . Jest wszechobecny w wielu tkankach i typach komórek. Enzym ten katalizuje degradację oligomerycznego białka macierzy chrząstki (COMP). ADAMTS7 został powiązany z rakiem i zapaleniem stawów w wielu typach tkanek. Gen ADAMTS7 zawiera również jeden z 27 SNP związanych ze zwiększonym ryzykiem choroby wieńcowej .
Struktura
Gen
Gen ADAMTS7 znajduje się na chromosomie 15 w prążku 15q24.2 i zawiera 25 eksonów .
Białko
To białko o długości 1686 aminokwasów należy do rodziny ADAMTS i jest jednym z 19 członków znanych u ludzi. Jako białko ADAMTS, ADAMTS7 zawiera wspólną domenę proteinazy i domenę pomocniczą. Domenę proteinazy można dalej podzielić na peptyd sygnałowy , prodomenę, domenę metaloproteinazy i domenę podobną do dezintegryny . W szczególności domena metaloproteinazy zawiera motyw przełącznika cysteiny w swoim miejscu wiązania do wiązania katalitycznego jonu cynku (Zn2 + ). Dla tej domeny zaproponowano model farmakoforowy składający się z czterech miejsc donorowych wiązań wodorowych i trzech miejsc akceptorowych wiązań wodorowych . W przeciwieństwie do domeny proteinazy, domena pomocnicza różni się w zależności od białka ADAMTS i obejmuje dowolną liczbę motywów trombospondyny (TSP) typu 1, jedną domenę bogatą w cysteinę i domenę rozdzielającą oraz inne domeny specyficzne dla niektórych białek ADAMTS. W szczególności ADAMTS7 posiada 8 motywów TSP typu 1, które wraz z domeną rozdzielającą uczestniczą w ścisłym oddziaływaniu białka z macierzą pozakomórkową .
Funkcjonować
ADAMTS7 zidentyfikowano na dwuhybrydowym skriningu drożdży przy użyciu domeny naskórkowego czynnika wzrostu (EGF) COMP jako przynęty. Jako metaloproteinaza ADAMTS7 wykorzystuje Zn 2+ do katalizowania swojej funkcji proteolitycznej w celu degradacji COMP.
W komórkach mięśni gładkich naczyń (VSMC) ADAMTS7 pośredniczy w migracji VSMC , która odgrywa istotną rolę w rozwoju miażdżycy tętnic i restenozy . Niedobór Adamts7 zarówno w mysich modelach hiperlipidemii Ldlr -/-, jak i Apoe -/- znacznie osłabia powstawanie zmian miażdżycowych; ponadto eksperymenty z uszkodzeniem drutu u myszy Adamts7 -/- wykazują zmniejszone tworzenie nowej błony wewnętrznej . Związek ADAMTS7 z miażdżycą tętnic sugeruje, że hamowanie ADAMTS7 powinno mieć działanie ochronne na miażdżycę u ludzi.
Znaczenie kliniczne
Negatywną korelację między poziomami ekspresji określonych miRNA i ADAMTS7 obserwuje się w normalnych tkankach, ale nie w tkankach chorych, co sugeruje zmienioną interakcję miRNA-cel w stanie chorobowym. W związku z tym profile ekspresji tych miRNA i ADAMTS7 mogą być użytecznymi narzędziami diagnostycznymi do różnicowania raka i liszaja płaskiego z normalnymi tkankami. ADAMTS7 został również zidentyfikowany jako domniemany onkogen i zgłoszony jako zmutowany wyłącznie u Azjatów, co może mieć wpływ na zapobieganie i leczenie raka wątrobowokomórkowego. Ponadto ADAMTS7 odgrywa kluczową rolę w patogenezie zapalenia stawów. Na przykład oś FGF2/p65/miR-105/Runx2/ADAMTS jest podobno zaangażowana w patogenezę choroby zwyrodnieniowej stawów (OA). W szczególności ADAMTS7 tworzy dodatniego sprzężenia zwrotnego z czynnikiem martwicy nowotworów (TNF)-α w patogenezie OA.
Marker kliniczny
Badania asocjacyjne obejmujące cały genom zidentyfikowały ADAMTS7 jako locus ryzyka choroby wieńcowej. Prowadzone są badania nad klasyfikacją miejsca wiązania ADAMTS7, co może stanowić pierwszy krok w kierunku opracowania nowego celu terapeutycznego w chorobie wieńcowej. Istotne powiązania dla zwapnienia tętnic wieńcowych z SNP w ADAMTS7 stwierdzono również u Latynosów. Ponadto, wielomiejscowe badanie punktacji ryzyka genetycznego oparte na kombinacji 27 loci, w tym genu ADAMTS7, zidentyfikowało osoby o zwiększonym ryzyku incydentów i nawrotów choroby wieńcowej, a także zwiększone korzyści kliniczne z leczenia statynami. Badanie opierało się na badaniu kohortowym społeczności (badanie Malmo Diet and Cancer) oraz czterech dodatkowych randomizowanych kontrolowanych badaniach kohortowych dotyczących profilaktyki pierwotnej (JUPITER i ASCOT) oraz kohort dotyczących profilaktyki wtórnej (CARE i PROVE IT-TIMI 22).