Alternatywne wydłużenie telomerów
Alternatywne wydłużanie telomerów (znane również jako „ ALT ”) jest niezależnym od telomerazy mechanizmem, dzięki któremu komórki nowotworowe unikają degradacji telomerów .
Tło
Na każdym końcu chromosomów większości komórek eukariotycznych znajduje się telomer: region powtarzających się sekwencji nukleotydów , który chroni koniec chromosomu przed uszkodzeniem lub fuzją z sąsiednimi chromosomami. Przy każdym podziale komórki telomery stają się krótsze, ostatecznie uniemożliwiając dalszy podział komórki. Zdrowe dorosłe komórki somatyczne u ssaków nie mają aktywnych enzymów telomerazy, więc komórki nowotworowe przestają się rozmnażać, chyba że mają mutację, która przywraca telomery. Często jest to spowodowane reaktywacją enzymu telomerazy, ale występują również alternatywne mechanizmy.
Mechanizm syntezy telomerów za pośrednictwem rekombinacji
Głównym alternatywnym mechanizmem wydłużania telomerów jest rodzaj rekombinacji homologicznej zwanej syntezą telomerów wywołaną przerwaniem (lub BITS). W normalnych warunkach rekombinacja homologiczna umożliwia naprawę uszkodzonych nici DNA poprzez ustawienie pasującej sekwencji nieuszkodzonego DNA, ale w BITS mechanizm ten jest wykorzystywany do wydłużania telomerów. Ponieważ telomery są z natury powtarzalne, pasujące sekwencje są powszechnie dostępne.
W proponowanych modelach działania BITS proces rozpoczyna się od resekcji uszkodzonego końca telomeru: jedna z nici jest odcinana w celu uzyskania pojedynczej nici DNA (nici bogatej w guanozynę), która może wiązać się w pasujące ( homologiczne ), tworząc tzw. pętlę przemieszczeń ( D-loop ) (Rysunek 1a). Istnieją dowody na to, że w przypadku ALT matryca ta składa się z: (i) proksymalnej centromeru tego samego chromosomu ( pętla T ), (ii) kolistych pozachromosomalnych sekwencji telomerowych (koła C), (iii) chromosomów homologicznych lub ( iv) inne chromosomy (ryc. 1b). ALT może wynikać z kombinacji niektórych lub wszystkich tych szablonów. Co ważne, ponieważ telomery są wysoce powtarzalne, inwazja między telomerami lub w ich obrębie nie jest ograniczona wymogiem rozszerzonej homologii w rekombinacji homologicznej. Po utworzeniu pętli D, polimeraza DNA δ wydłuża zaatakowany koniec nici G, kopiując materiał poza pierwotny punkt przerwania, co prowadzi do zapoczątkowania syntezy nici opóźnionej nici C, również przez polimerazę DNA δ.
Drugą cechą ALT jest wytwarzanie niekonserwatywnego produktu DNA w telomerze. Na zakończenie reakcji kopiowania obie nici zawierają całkowicie nowy DNA. Różni się to od normalnej „półkonserwatywnej” replikacji DNA , w której jedna nić jest nowo syntetyzowana, a druga pochodzi z oryginalnej matrycy. W ten sposób ALT umożliwia kopiowanie całych sekwencji telomerowych z jednego chromosomu do drugiego, bez wpływu na długość lub integralność skopiowanej sekwencji. Niedawne prace sugerują, że kopiowanie DNA ALT (BITS) przebiega poprzez pętli D , co jest poparte obserwacją raczej niekonserwatywnych niż półkonserwatywnych produktów replikacji wywołanej pęknięciem w telomerach ALT i pętli D w kształcie produkty obserwowane w dwuwymiarowej elektroforezie żelowej w miejscach poddanych BIR.
- bs.wiki:Alternativna elongacija telomera