C12orf66
C12orf66 to białko, które u ludzi jest kodowane przez gen C12orf66 . Białko C12orf66 jest jednym z czterech białek kompleksu białkowego KICSTOR, który negatywnie reguluje mechanistyczną sygnalizację celu kompleksu rapamycyny 1 ( mTORC1 ).
Gen
C12orf66 znajduje się na nici ujemnej w locus 12q14.2. Wariant 1 C12orf66 ma długość 36 Mbp i obejmuje pary zasad 64 186 312 - 64 222 296 na chromosomie 12. Istnieją łącznie 3 warianty transkryptu C12orf66 . Wariant 1 C12orf66 jest najdłuższy i ma 4 eksony. Wariant 2 C12orf66 ma skrócony egzon 1 i brakuje mu egzonu 4 w porównaniu z wariantem 1. W wariancie 3 C12orf66 brakuje egzonu 4.
Wyrażenie
U ludzi C12orf66 ma wyższą niż przeciętna ekspresję w wielu tkankach, takich jak gruczoły dokrewne oraz tkanki i komórki limfatyczne. Ponadto C12orf66 jest zwiększona w wielu nowotworach, w tym w białaczce, raku piersi, raku szyjki macicy i wielu nowotworach związanych z przewodem pokarmowym. Ekspresja C12orf66 jest wyższa na wcześniejszym etapie rozwoju. Szereg eksperymentów z wykorzystaniem różnych linii ludzkich embrionalnych komórek macierzystych, oocytów, a także erytroblastów wykazało, że ekspresja C12orf66 była zwiększona w tych komórkach na wcześniejszym etapie rozwoju, a ekspresja malała, gdy komórki te stawały się bardziej zróżnicowane . Ponadto ekspresja C12orf66 w narządach płodu jest wyższa niż ekspresja C12orf66 w tych samych narządach dorosłych.
Białko
Ludzkie białko C12orf66 ma długość 446 aminokwasów i masę cząsteczkową 50 kdal. C12orf66 zawiera domenę o nieznanej funkcji 2003 (DUF2003) z aminokwasów 10-444. DUF2003 charakteryzuje się serią helis alfa i arkuszy beta.
| Nieruchomość | Prognoza |
|---|---|
| Punkt izoelektryczny | 9.2 |
| Lokalizacja komórkowa | Cytoplazma |
| Miejsca fosforylacji | T236, T282, S417 |
| Miejsca N-mirystoilacji | G75, G442 |
Funkcjonować
C12orf66 jest częścią większego kompleksu białkowego o nazwie KICSTOR. KICSTOR to kompleks czterech białek kodowanych przez geny KPTN , ITFG2 , C12orf66 i SZT2 . Kompleks KICSTOR odgrywa rolę w regulacji mTORC1 . mTORC1 aktywuje translację białek, gdy komórka ma wystarczającą ilość aminokwasów i energii. Zapewnia to wzrost i proliferację komórek w idealnym środowisku komórkowym. KICSTOR rekrutuje kompleks białkowy GATOR1, negatywny regulator mTORC1, do właściwego miejsca na lizosomie, gdzie zachodzi sygnalizacja mTORC1. Oprócz lokalizacji GATOR1 w lizosomie, KICSTOR jest również niezbędny do regulacji sygnalizacji mTORC1 przez pozbawienie aminokwasów lub glukozy. Zwykle pozbawienie aminokwasów lub glukozy hamuje sygnalizację mTORC1. Jednak utrata jednego białka w czterobiałkowym kompleksie KICSTOR spowodowała brak hamowania mTORC1 przez pozbawienie aminokwasów lub glukozy i zwiększoną sygnalizację mTORC1. Zatem KICSTOR jest negatywnym regulatorem sygnalizacji mTORC1, który działa poprzez lokalizację GATOR1 na powierzchni lizosomu, a także hamuje mTORC1 w okresach niedoboru aminokwasów lub glukozy. W jaki sposób kompleks KICSTOR bezpośrednio hamuje mTORC1, a także wyczuwa niedobór aminokwasów lub glukozy, pozostaje do wyjaśnienia.
Znaczenie kliniczne
Utrata locus genomowego 12q14, który zawiera gen kodujący ludzkie białko C12orf66 , jest powiązana z szeregiem opóźnień rozwojowych i zaburzeń neurorozwojowych, takich jak makrocefalia. Ponadto jedno badanie wykazało, że poziom C12orf66 jest obniżony w raku jelita grubego. W tym badaniu ilość C12orf66 wraz z ekspresją wielu innych genów wykorzystano jako dokładny wskaźnik wyniku klinicznego u pacjentów z rakiem jelita grubego. Zatem poziom C12orf66 odzwierciedlał przeżywalność tych pacjentów.
Interakcje białko-białko
C12orf66 oddziałuje z trzema białkami kompleksu KICSTOR, kodowanymi przez geny KPTN , ITFG2 i SZT2 , a także GATOR1. Ponadto przewiduje się, że C12orf66 będzie oddziaływać z KRAS , DEPDC5 i C7orf60. Te interakcje wykryto za pomocą wysokowydajnej chromatografii wychwytywania powinowactwa.
homologi
C12orf66 jest wysoce konserwatywnym białkiem z dużą liczbą ortologów i bez znanych paralogów. Lista ortologów C12orf66 obejmuje ssaki, ptaki, gady, płazy, ryby, robaki morskie, mięczaki, owady i grzyby.
| Rodzaj i gatunek | Nazwa zwyczajowa | Czas od ostatniego wspólnego przodka (milion lat temu) | Numer dostępu (białko) | Długość sekwencji | Tożsamość sekwencji (ALIGN) | Podobieństwo sekwencji (igła EMBOSS) |
| Homo sapiens | Człowiek | 0 milionów lat | NP_001287869.1 | 468 aa | 100% | 100% |
| Mus musclus | Mysz domowa | 88 mln lat | NP_766610.2 | 445 aa | 94,5% | 91,7% |
| Gallus gallus | Kurczak | 320 milionów lat temu | XP_416063.1 | 446 aa | 93,3% | 92,3% |
| Thamnophis sirtalis | Wąż ogrodniczy | 320 milionów lat temu | XP_013927488.1 | 446 aa | 89,8% | 90,8% |
| Xenopus laevis | Afrykańska żaba szponiasta | 353 mln lat | XP_018111484.1 | 478 aa | 84,3% | 80,9% |
| Danio Rerio | Danio pręgowany | 432 mln lat | NP_001025261.3 | 449 aa | 77,5% | 83,2% |
| Nematostella vectensis | Zawilec morski Starlett | 685 milionów lat temu | XP_001634917.1 | 440 aa | 46,8% | 63,9% |
| Branchiostoma belcheri | Lancet | 699 mln lat | XP_019643671.1 | 450 aa | 48,9% | 66,7% |
| Stegodyphus mimosarum | Pająk | 758 milionów lat temu | KFM75667.1 | 492 aa | 40,7% | 52,2% |
| lingula anatina | język | 758 milionów lat temu | XP_013389803.1 | 438 aa | 45,5% | 62,0% |
| Saccoglossus kowalevskii | Robak żołądź | 758 milionów lat temu | XP_006818351.1 | 421 aa | 45,9% | 60,8% |
| Priapulus caudatus | Robak morski | 758 milionów lat temu | XP_014664498.1 | 442 aa | 43,6% | 59,2% |
| Crassostrea gigas | Ostryga pacyficzna | 758 milionów lat temu | XP_011430560.1 | 451 aa | 42,2% | 59,2% |
| bimakuloidy ośmiornicy | Kalifornijska ośmiornica dwukropkowa | 758 milionów lat temu | XP_014782952.1 | 504aa | 37,6% | 47,6% |
| Daphnia magna | rozwielitki | 758 milionów lat temu | 84465.1 JAN | 430 aa | 39,1% | 56,7% |
| Apis dorsata | Gigantyczna pszczoła miodna | 758 milionów lat temu | XP_006624940.1 | 428 aa | 34,9% | 54,0% |
| Polistes dominula | Europejska osa papierowa | 758 milionów lat temu | XP_015181516.1 | 434 aa | 33,5% | 53,1% |
| Bemisia tabaci | Mączlik srebrnolistny | 758 milionów lat temu | XP_018895945.1 | 418 aa | 34,6% | 52,1% |
| Tribolium kastanowe | Chrząszcz z czerwonej mąki | 758 milionów lat temu | KYB27801.1 | 551 aa | 34,3% | 40,8% |
| Lichtheimia corymbifera | Lichtheimia | 1150 | CDH55915.1 | 450 aa | 23,4% | 38,5% |