Antagonista cholecystokininy
Antagonista receptora cholecystokininy jest specyficznym rodzajem antagonisty receptora , który blokuje miejsca receptorowe dla hormonu peptydowego , cholecystokininy ( CCK ).
Obecnie znane są dwa podtypy tego receptora, określane jako CCK A i CCK B (nazywane także CCK-1 i CCK-2). Receptor CCK A ulega ekspresji głównie w jelicie cienkim i bierze udział w regulacji wydzielania enzymów przez trzustkę, wydzielaniu kwasu żołądkowego w żołądku, motoryce jelit i sygnalizacji sytości. Receptor CCK B ulega ekspresji głównie w ośrodkowym układzie nerwowym i pełni funkcje związane z lękiem i odczuwaniem bólu. Antagoniści receptorów CCK mogą zatem pełnić wiele funkcji zarówno w jelicie, jak iw mózgu.
Najbardziej znanym antagonistą receptora CCK jest nieselektywny antagonista proglumid , który blokuje zarówno receptory CCK A , jak i CCK B i został pierwotnie opracowany do leczenia wrzodów żołądka. Działanie to wynikało z blokady receptora CCK A w jelicie iw konsekwencji zmniejszenia wydzielania kwasu żołądkowego, jednak stwierdzono efekt uboczny proglumidu, a mianowicie nasilenie działania przeciwbólowego opioidowych leków przeciwbólowych i zmniejszenie rozwoju tolerancji. Później stwierdzono, że wynika to z blokady receptorów CCK B w mózgu.
Od tego czasu opracowano nowsze leki, które są selektywne względem jednego lub drugiego receptora CCK. Selektywni antagoniści receptora CCK A , tacy jak lorglumid i dewazepid , opracowano zarówno ze względu na ich działanie przeciwwrzodowe, jak i potencjalne leki ograniczające rozwój nowotworów żołądkowo-jelitowych, takich jak rak okrężnicy.
Jednak zdecydowanie główny nacisk badań nad antagonistami receptora CCK koncentrował się na opracowaniu selektywnych antagonistów receptora CCK B jako nowych leków, które były badane głównie pod kątem leczenia lęku i ataków paniki, a także pod kątem innych ról, takich jak działanie przeciwbólowe. Pierwszymi selektywnymi antagonistami receptora CCK B były zmodyfikowane cząsteczki peptydowe, takie jak CI-988 i bardziej stabilny metabolicznie CI-1015, jednak ich wadą było to, że można je było podawać tylko przez wstrzyknięcie i szybki rozpad wewnątrz organizmu, co doprowadziło do krótkiego okres półtrwania i ograniczona użyteczność. Od tego czasu opracowano niepeptydowych antagonistów receptora CCK B , takich jak L-365260, L-369293, YF-476, RP-69758, LY-288513, PD-145942 i odwrotnego agonistę receptora CCK B L-740093 i chociaż wszystkie dotychczas opracowanych leków miało ograniczoną biodostępność lub inne problemy, które utrudniały ich rozwój kliniczny, badania w tej dziedzinie są kontynuowane.
CCK A są również do pewnego stopnia wyrażane w mózgu, a IQM-95333, antagonista selektywny dla tej populacji receptorów CCK A , również zmniejsza lęk w modelach zwierzęcych. I odwrotnie, hamowanie receptorów CCK B w jelicie powoduje podobne hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego i enzymów pepsynogenu, jak w przypadku hamowania receptorów CCK A , co sugeruje, że chociaż receptory CCK A i CCK B obejmują dwie strukturalnie różne rodziny, które wiążą różne ligandy i są głównie wyrażane w różnych tkankach, wywołują podobne efekty, a rozróżnienie między ich działaniem żołądkowo-jelitowym a przeciwlękowym zależy głównie od tego, gdzie ulegają ekspresji w organizmie.