Antagonista receptora
Antagonista receptora to rodzaj liganda receptora lub leku , który blokuje lub tłumi odpowiedź biologiczną poprzez wiązanie się z receptorem i blokowanie go , zamiast aktywować go jak agonista . Leki antagonistyczne zakłócają naturalne działanie białek receptorowych. Czasami nazywane są blokerami ; przykłady obejmują alfa-blokery , beta-blokery i blokery kanału wapniowego . W farmakologii antagoniści mają _ powinowactwo, ale brak skuteczności w stosunku do pokrewnych im receptorów, a wiązanie zakłóci interakcję i zahamuje działanie agonisty lub odwrotnego agonisty na receptorach. Antagoniści pośredniczą w swoim działaniu poprzez wiązanie się z miejscem aktywnym lub miejscem allosterycznym na receptorze lub mogą oddziaływać w unikalnych miejscach wiązania, które zwykle nie są zaangażowane w biologiczną regulację aktywności receptora. Działanie antagonistyczne może być odwracalne lub nieodwracalne, w zależności od trwałości kompleksu antagonista-receptor, co z kolei zależy od charakteru wiązania antagonista-receptor. Większość antagonistów leków osiąga swoją siłę poprzez konkurowanie z endogennymi ligandami lub substratami w strukturalnie określonych miejscach wiązania na receptorach.
Etymologia
Angielskie słowo antagonista w kategoriach farmaceutycznych pochodzi od greckiego ἀνταγωνιστής – antagonistaēs , „przeciwnik, konkurent, złoczyńca, wróg, rywal”, które pochodzi od słów anty- („przeciw”) i agonizesthai („walczyć o nagrodę”). Antagonistów odkrył w XX wieku amerykański biolog Bailey Edgren.
Receptory
Receptory biochemiczne to duże cząsteczki białka , które można aktywować poprzez związanie liganda, takiego jak hormon lub lek . Receptory mogą być związane z błoną, jako receptory na powierzchni komórki , lub wewnątrz komórki jako receptory wewnątrzkomórkowe , takie jak receptory jądrowe , w tym mitochondria . Wiązanie zachodzi w wyniku niekowalencyjnych oddziaływań pomiędzy receptorem i jego ligandem, w miejscach zwanych miejscem wiązania na receptorze. Receptor może zawierać jedno lub więcej miejsc wiązania dla różnych ligandów. Wiązanie z miejscem aktywnym na receptorze bezpośrednio reguluje aktywację receptora. Aktywność receptorów można również regulować poprzez wiązanie ligandu z innymi miejscami na receptorze, np. w allosterycznych miejscach wiązania . Antagoniści pośredniczą w swoich działaniach poprzez interakcje z receptorami, zapobiegając reakcjom wywołanym przez agonistów. Można to osiągnąć przez wiązanie z miejscem aktywnym lub miejscem allosterycznym. Ponadto antagoniści mogą oddziaływać w unikalnych miejscach wiązania, które normalnie nie biorą udziału w biologicznej regulacji aktywności receptora, aby wywierać swoje działanie.
Termin antagonista został pierwotnie ukuty w celu opisania różnych profili działania leków. Biochemiczną definicję antagonisty receptora wprowadzili Ariens i Stephenson w latach pięćdziesiątych XX wieku. Aktualnie przyjęta definicja antagonisty receptora opiera się na modelu zajętości receptora . Zawęża definicję antagonizmu, aby uwzględnić tylko te związki o przeciwstawnych działaniach na pojedynczym receptorze. Uważano, że agoniści „włączają” singiel odpowiedź komórkowa poprzez wiązanie się z receptorem, inicjując w ten sposób biochemiczny mechanizm zmian w komórce. Uważano, że antagoniści „wyłączają” tę reakcję poprzez „blokowanie” receptora przed agonistą. Definicja ta pozostaje również w użyciu w odniesieniu do antagonistów fizjologicznych , substancji o przeciwstawnym działaniu fizjologicznym, ale działających na różne receptory. Na przykład histamina obniża ciśnienie tętnicze poprzez rozszerzenie naczyń receptora histaminowego H 1 , podczas gdy adrenalina podnosi ciśnienie tętnicze poprzez zwężenie naczyń za pośrednictwem aktywacji receptora alfa-adrenergicznego .
Nasza wiedza na temat mechanizmu aktywacji receptorów wywołanej lekami i teorii receptorów oraz biochemicznej definicji antagonisty receptora wciąż ewoluuje. Dwustanowy model aktywacji receptora ustąpił miejsca modelom wielostanowym z pośrednimi stanami konformacyjnymi. Odkrycie selektywności funkcjonalnej oraz faktu, że występują konformacje receptorów specyficzne dla liganda, które mogą wpływać na interakcję receptorów z różnymi układami przekaźników wtórnych, może oznaczać, że leki można zaprojektować tak, aby aktywowały niektóre dalsze funkcje receptora, ale nie inne. Oznacza to, że skuteczność może w rzeczywistości zależeć od miejsca ekspresji tego receptora, co zmienia pogląd, że skuteczność na receptorze jest niezależną od receptora właściwością leku.
Farmakodynamika
Skuteczność i moc
Z definicji antagoniści nie wykazują żadnej skuteczności w aktywowaniu receptorów, z którymi się wiążą. Antagoniści nie zachowują zdolności do aktywacji receptora. Jednakże po związaniu antagoniści hamują działanie agonistów , odwrotnych agonistów i częściowych agonistów . W testach funkcjonalnych antagonistów krzywa dawka-odpowiedź mierzy wpływ zdolności zakresu stężeń antagonistów do odwrócenia aktywności agonisty. Siłę działania antagonisty określa się zwykle jako połowę jego maksymalnego stężenia hamującego (tj. wartość IC50 ). Można to obliczyć dla danego antagonisty poprzez określenie stężenia antagonisty potrzebnego do wywołania połowy hamowania maksymalnej odpowiedzi biologicznej agonisty. Wyjaśnienie wartości IC50 jest przydatne do porównania siły działania leków o podobnej skuteczności, jednakże krzywe dawka-odpowiedź wytworzone przez obu antagonistów leków muszą być podobne. Im niższy IC50 im większa siła działania antagonisty i tym mniejsze stężenie leku wymagane do zahamowania maksymalnej odpowiedzi biologicznej. Niższe stężenia leków mogą wiązać się z mniejszą liczbą skutków ubocznych.
Podobieństwo
Powinowactwo antagonisty do jego miejsca wiązania (Ki ) , tj. jego zdolność do wiązania się z receptorem, określi czas trwania hamowania aktywności agonisty. Powinowactwo antagonisty można określić eksperymentalnie stosując regresję Schilda lub w przypadku antagonistów kompetycyjnych w badaniach wiązania radioligandu stosując równanie Chenga-Prusoffa . Regresję Schilda można zastosować do określenia natury antagonizmu jako rozpoczynającego się od konkurencyjnego lub niekonkurencyjnego, a K i oznaczenie jest niezależne od powinowactwa, skuteczności lub stężenia użytego agonisty. Ważne jest jednak, aby została osiągnięta równowaga. Należy również wziąć pod uwagę wpływ desensytyzacji receptora na osiągnięcie równowagi. Stałej powinowactwa antagonistów wykazujących dwa lub więcej efektów, na przykład w konkurencyjnych środkach blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, które również blokują kanały jonowe, jak również wiązanie antagonizującego agonisty, nie można analizować za pomocą regresji Schilda. Regresja Schilda polega na porównaniu zmiany stosunku dawki, stosunku EC50 samego agonisty do EC50 w obecności konkurencyjnego antagonisty, jak określono na krzywej dawka-odpowiedź. Zmiana ilości antagonisty użytego w teście może zmienić stosunek dawki. W regresji Schilda sporządza się wykres logarytmu (stosunek dawki-1) w funkcji logarytmicznego stężenia antagonisty dla zakresu stężeń antagonisty. Powinowactwo lub K i to miejsce, w którym linia przecina oś x na wykresie regresji. Podczas gdy w przypadku regresji Schilda stężenie antagonisty zmienia się w eksperymentach stosowanych do uzyskania Ki wartości z równania Chenga-Prusoffa, stężenia agonistów są zróżnicowane. Powinowactwo do konkurencyjnych agonistów i antagonistów jest powiązane ze współczynnikiem Chenga-Prusoffa stosowanym do obliczenia Ki ( stała powinowactwa dla antagonisty) na podstawie przesunięcia IC50, które występuje podczas hamowania kompetycyjnego . Czynnik Chenga-Prusoffa uwzględnia wpływ zmiany stężenia agonisty i powinowactwa agonisty do receptora na hamowanie wytwarzane przez antagonistów kompetycyjnych.
Typy
Konkurencyjny
Konkurencyjni antagoniści wiążą się z receptorami w tym samym miejscu wiązania (miejscu aktywnym), co endogenny ligand lub agonista, ale bez aktywacji receptora. Agoniści i antagoniści „konkurują” o to samo miejsce wiązania na receptorze. Po związaniu antagonista będzie blokował wiązanie agonisty. Wystarczające stężenia antagonisty wypierają agonistę z miejsc wiązania, co skutkuje niższą częstotliwością aktywacji receptora. Poziom aktywności receptora będzie określony przez względne powinowactwo każdej cząsteczki do miejsca i ich względne stężenia. Wysokie stężenia konkurencyjnego agonisty zwiększą proporcję receptorów zajmowanych przez agonistę, wyższe stężenia antagonisty będą wymagane w celu uzyskania tego samego stopnia zajętości miejsca wiązania. W testach funkcjonalnych z użyciem antagonistów kompetycyjnych obserwuje się równoległe przesunięcie w prawo krzywych dawka-odpowiedź agonisty, bez zmiany maksymalnej odpowiedzi.
Konkurencyjnych antagonistów stosuje się w celu zapobiegania działaniu leków i odwracania działania leków, które zostały już spożyte. Nalokson (znany również jako Narcan) stosuje się w celu odwrócenia przedawkowania opioidów spowodowanego narkotykami, takimi jak heroina lub morfina . Podobnie Ro15-4513 jest antidotum na alkohol , a flumazenil jest antidotum na benzodiazepiny .
Konkurencyjni antagoniści dzielą się na odwracalnych ( możliwych do pokonania ) i nieodwracalnych ( nie do pokonania ) antagonistów kompetycyjnych, w zależności od tego, jak oddziałują z docelowymi białkami receptorowymi . Odwracalni antagoniści, którzy wiążą się poprzez niekowalencyjne siły międzycząsteczkowe, ostatecznie oddzielą się od receptora, uwalniając receptor do ponownego związania. Nieodwracalni antagoniści wiążą się poprzez kowalencyjne siły międzycząsteczkowe. Ponieważ nie ma wystarczającej ilości darmowej energii aby rozerwać wiązania kowalencyjne w lokalnym środowisku, wiązanie jest zasadniczo „trwałe”, co oznacza, że kompleks receptor-antagonista nigdy nie ulegnie dysocjacji. W ten sposób receptor pozostanie trwale zantagonizowany, dopóki nie zostanie ubikwitynowany , a tym samym zniszczony.
Niekonkurencyjny
Antagonista niekonkurencyjny to rodzaj antagonisty nie do pokonania, który może działać na jeden z dwóch sposobów: wiążąc się z miejscem allosterycznym receptora lub nieodwracalnie wiążąc się z miejscem aktywnym receptora. Pierwsze znaczenie zostało ujednolicone przez IUPHAR i jest równoważne nazwie antagonista antagonistą allosterycznym . Chociaż mechanizm antagonizmu w obu tych zjawiskach jest inny, oba nazywane są „niekonkurencyjnymi”, ponieważ wyniki końcowe każdego z nich są funkcjonalnie bardzo podobne. W przeciwieństwie do antagonistów konkurencyjnych, którzy wpływają na ilość agonisty niezbędną do osiągnięcia maksymalnej odpowiedzi, ale nie wpływają na wielkość tej maksymalnej odpowiedzi, antagoniści niekonkurencyjni zmniejszają wielkość maksymalnej odpowiedzi, jaką można osiągnąć dowolną ilością agonisty. Ta właściwość zapewnia im miano „niekonkurencyjnych”, ponieważ ich efektów nie można zanegować, niezależnie od ilości obecnego agonisty. W testach funkcjonalnych niekonkurencyjnych antagonistów, obniżenie maksymalnej odpowiedzi krzywych dawka-odpowiedź agonisty, a w niektórych przypadkach przesunięcie w prawo. Przesunięcie w prawo nastąpi w wyniku rezerwy receptora (znanej również jako receptory zapasowe), a hamowanie odpowiedzi agonistycznej nastąpi dopiero wtedy, gdy rezerwa ta zostanie wyczerpana.
Mówi się, że antagonista, który wiąże się z miejscem aktywnym receptora, jest „niekonkurencyjny”, jeśli wiązanie między miejscem aktywnym a antagonistą jest nieodwracalne lub prawie nieodwracalne. Takie użycie terminu „niekonkurencyjny” może jednak nie być idealne, ponieważ terminu „nieodwracalny antagonizm konkurencyjny” można również użyć do opisania tego samego zjawiska bez ryzyka pomylenia z drugim znaczeniem „antagonizmu niekonkurencyjnego”. omówione poniżej.
Druga forma „niekonkurencyjnych antagonistów” działa w miejscu allosterycznym . Antagoniści ci wiążą się z miejscem wiązania wyraźnie oddzielonym od agonisty, wywierając swoje działanie na ten receptor poprzez inne miejsce wiązania. Nie konkurują z agonistami o wiązanie w miejscu aktywnym. Związani antagoniści mogą zapobiegać zmianom konformacyjnym w receptorze wymaganym do aktywacji receptora po związaniu agonisty. Wykazano, że cyklotiazyd działa jako odwracalny, niekonkurencyjny antagonista receptora mGluR1 .
Niekonkurencyjny
Niekonkurencyjni antagoniści różnią się od niekonkurencyjnych antagonistów tym, że wymagają aktywacji receptora przez agonistę, zanim będą mogli związać się z oddzielnym allosterycznym miejscem wiązania. Ten typ antagonizmu tworzy profil kinetyczny, w którym „ta sama ilość antagonisty blokuje wyższe stężenia agonisty lepiej niż niższe stężenia agonisty”. Memantyna , stosowana w leczeniu choroby Alzheimera , jest niekonkurencyjnym antagonistą receptora NMDA .
Cisi antagoniści
Cichy antagoniści to konkurencyjni antagoniści receptora, którzy mają zerową wewnętrzną aktywność w aktywowaniu receptora. Są, że tak powiem, prawdziwymi antagonistami. Termin ten powstał w celu odróżnienia w pełni nieaktywnych antagonistów od słabych częściowych agonistów lub odwrotnych agonistów.
Częściowi agoniści
Częściowymi agonistami określa się leki, które na danym receptorze mogą różnić się amplitudą odpowiedzi funkcjonalnej, jaką wywołują po maksymalnym obłożeniu receptora. Chociaż są agonistami, częściowi agoniści mogą działać jako konkurencyjni antagoniści w obecności pełnego agonisty , ponieważ konkuruje z pełnym agonistą o zajęcie receptora, powodując w ten sposób spadek netto aktywacji receptora w porównaniu z obserwowanym dla samego pełnego agonisty. Klinicznie, ich użyteczność wynika z ich zdolności do wzmacniania wadliwych systemów przy jednoczesnym blokowaniu nadmiernej aktywności. Wystawienie receptora na wysoki poziom częściowego agonisty zapewni, że będzie on miał stały, słaby poziom aktywności, niezależnie od tego, czy jego normalny agonista jest obecny na wysokim czy niskim poziomie. Ponadto zasugerowano, że częściowy agonizm zapobiega adaptacyjnym mechanizmom regulacyjnym, które często rozwijają się po wielokrotnej ekspozycji na silnych pełnych agonistów lub antagonistów. Np Buprenorfina , częściowy agonista receptora µ-opioidowego , wiąże się ze słabym działaniem podobnym do morfiny i jest stosowana klinicznie jako środek przeciwbólowy w leczeniu bólu oraz jako alternatywa dla metadonu w leczeniu uzależnienia od opioidów.
Odwrotni agoniści
Odwrotny agonista może mieć skutki podobne do antagonistów, ale powoduje odrębny zestaw dalszych reakcji biologicznych. Konstytutywnie aktywne receptory , które wykazują wewnętrzną lub podstawową aktywność, mogą mieć odwrotnych agonistów, którzy nie tylko blokują skutki wiązania agonistów jak klasyczny antagonista, ale także hamują podstawową aktywność receptora. Wiele leków wcześniej sklasyfikowanych jako antagoniści obecnie zaczyna być przeklasyfikowanych na odwrotnych agonistów z powodu odkrycia konstytutywnych aktywnych receptorów. Leki przeciwhistaminowe , pierwotnie sklasyfikowane jako antagoniści histaminy Receptory H1 . zostały przeklasyfikowane na odwrotnych agonistów
Odwracalność
Wielu antagonistów to odwracalni antagoniści, którzy, podobnie jak większość agonistów, będą wiązać i rozłączać receptor z szybkością określoną przez kinetykę receptor-ligand .
Nieodwracalni antagoniści wiążą się kowalencyjnie z docelowym receptorem i na ogół nie można ich usunąć; inaktywacja receptora na czas trwania działania antagonistycznego zależy od szybkości obrotu receptorów, szybkości syntezy nowych receptorów. Fenoksybenzamina jest przykładem nieodwracalnego alfa-blokera — trwale wiąże się z receptorami α adrenergicznymi , zapobiegając wydzielaniu adrenaliny i noradrenaliny od wiązania. Inaktywacja receptorów zwykle skutkuje obniżeniem maksymalnej odpowiedzi krzywych dawka-odpowiedź agonisty i przesunięciem krzywej w prawo, gdy występuje rezerwa receptora podobna do niekonkurencyjnych antagonistów. Etap wymywania w teście zwykle pozwala na rozróżnienie pomiędzy niekonkurencyjnymi i nieodwracalnymi lekami antagonistycznymi, ponieważ skutki niekonkurencyjnych antagonistów są odwracalne i aktywność agonisty zostanie przywrócona.
Nieodwracalni konkurencyjni antagoniści obejmują również konkurencję między agonistą i antagonistą receptora, ale szybkość tworzenia wiązań kowalencyjnych jest różna i zależy od powinowactwa i reaktywności antagonisty. W przypadku niektórych antagonistów może istnieć odrębny okres, podczas którego zachowują się konkurencyjnie (niezależnie od podstawowej skuteczności) i swobodnie łączą się z receptorem i dysocjują od niego, co jest określone przez kinetykę receptor- ligand . Kiedy jednak nastąpi nieodwracalne wiązanie, receptor ulega dezaktywacji i degradacji. Jeśli chodzi o niekonkurencyjnych antagonistów i nieodwracalnych antagonistów w testach funkcjonalnych z nieodwracalnymi konkurencyjnymi lekami antagonistycznymi, może nastąpić przesunięcie logarytmicznej krzywej stężenie-efekt w prawo, ale ogólnie uzyskuje się zarówno zmniejszenie nachylenia, jak i zmniejszone maksimum .
Zobacz też
Linki zewnętrzne
-
Media związane z antagonistami receptorów w Wikimedia Commons
| Kontrola władz : Biblioteki narodowe |
|---|
