Neurotoksyczność

Neurotoksyczność jest formą toksyczności , w której czynnik biologiczny, chemiczny lub fizyczny wywiera niekorzystny wpływ na strukturę lub funkcję ośrodkowego i /lub obwodowego układu nerwowego . Występuje, gdy ekspozycja na substancję – w szczególności neurotoksynę lub substancję neurotoksyczną – zmienia normalną aktywność układu nerwowego w taki sposób, że powoduje trwałe lub odwracalne uszkodzenie tkanki nerwowej . Może to ostatecznie zakłócić lub nawet zabić neurony , które są komórkami przekazują i przetwarzają sygnały w mózgu i innych częściach układu nerwowego. Neurotoksyczność może wynikać z przeszczepów narządów , radioterapii , niektórych terapii lekowych , rekreacyjnego zażywania narkotyków , narażenia na metale ciężkie , ukąszeń niektórych gatunków jadowitych węży , pestycydów , niektórych przemysłowych rozpuszczalników czyszczących , paliw i niektórych naturalnie występujących substancji. Objawy mogą pojawić się natychmiast po ekspozycji lub być opóźnione. Mogą one obejmować osłabienie lub drętwienie kończyn, utratę pamięci, wzroku i/lub intelektu, niekontrolowane zachowania obsesyjne i/lub kompulsywne, urojenia, bóle głowy, problemy poznawcze i behawioralne oraz dysfunkcje seksualne. Przewlekła ekspozycja na pleśń w domach może prowadzić do neurotoksyczności, która może nie pojawić się przez miesiące lub lata ekspozycji. Wszystkie wymienione powyżej objawy są zgodne z akumulacją mikotoksyn pleśniowych.

Termin neurotoksyczność oznacza udział neurotoksyny; jednakże termin neurotoksyczny może być używany w sposób luźniejszy do opisania stanów, o których wiadomo, że powodują fizyczne uszkodzenie mózgu , ale w których nie zidentyfikowano żadnej konkretnej neurotoksyny. [ potrzebne źródło ]

obecność deficytów neurokognitywnych zwykle nie jest uważana za wystarczający dowód neurotoksyczności, ponieważ wiele substancji może upośledzać funkcje neurokognitywne bez powodowania śmierci neuronów. Może to wynikać z bezpośredniego działania substancji, przy czym upośledzenie i deficyty neurokognitywne są tymczasowe i ustępują po wyeliminowaniu substancji z ciała. W niektórych przypadkach poziom lub czas ekspozycji mogą mieć kluczowe znaczenie, a niektóre substancje stają się neurotoksyczne dopiero w określonych dawkach lub w określonych okresach czasu. Niektóre z najczęściej występujących naturalnie toksyn mózgowych, które prowadzą do neurotoksyczności w wyniku długotrwałego zażywania narkotyków, to amyloid beta (Aβ), glutaminian , dopamina i rodniki tlenowe . Obecne w wysokich stężeniach mogą prowadzić do neurotoksyczności i śmierci ( apoptoza ). Niektóre objawy wynikające ze śmierci komórki obejmują utratę kontroli motorycznej, pogorszenie funkcji poznawczych i dysfunkcję autonomicznego układu nerwowego. Ponadto stwierdzono, że neurotoksyczność jest główną przyczyną chorób neurodegeneracyjnych , takich jak choroba Alzheimera (AD). [ potrzebne źródło ]

Środki neurotoksyczne

amyloid beta

Stwierdzono, że amyloid beta (Aβ) w wysokich stężeniach powoduje neurotoksyczność i śmierć komórek w mózgu. Aβ wynika z mutacji, która występuje, gdy łańcuchy białkowe są cięte w niewłaściwych miejscach, w wyniku czego łańcuchy o różnej długości są bezużyteczne. W ten sposób pozostają w mózgu, dopóki nie zostaną rozbite, ale jeśli zgromadzi się ich wystarczająca ilość, tworzą płytki , które są toksyczne dla neuronów . Aβ wykorzystuje kilka dróg w ośrodkowym układzie nerwowym, aby spowodować śmierć komórki. Przykładem jest nikotynowy receptor acetylocholiny (nAchRs), który jest receptorem powszechnie występującym na powierzchni komórek, które reagują na stymulację nikotynową, włączając je lub wyłączając. Stwierdzono, że Aβ manipuluje poziomem nikotyny w mózgu wraz z kinazą MAP , innym receptorem sygnałowym, powodując śmierć komórki. Inną substancją chemiczną w mózgu, którą reguluje Aβ, jest JNK ; ta substancja chemiczna zatrzymuje kinazy regulowane sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK), który normalnie działa jako kontrola pamięci w mózgu. W rezultacie ta ścieżka sprzyjająca zapamiętywaniu zostaje zatrzymana, a mózg traci podstawową funkcję pamięci. Utrata pamięci jest objawem chorób neurodegeneracyjnych , w tym AZS. Innym sposobem, w jaki Aβ powoduje śmierć komórki, jest fosforylacja AKT ; dzieje się tak, ponieważ grupa fosforanowa jest związana z kilkoma miejscami w białku. Ta fosforylacja umożliwia AKT interakcję z BAD , białko, o którym wiadomo, że powoduje śmierć komórki. Tak więc wzrost Aβ powoduje wzrost kompleksu AKT/BAD, co z kolei zatrzymuje działanie antyapoptotycznego białka Bcl-2 , które normalnie działa w celu zatrzymania śmierci komórki, powodując przyspieszony rozpad neuronów i postęp AD. [ potrzebne źródło ]

glutaminian

Glutaminian to substancja chemiczna występująca w mózgu, która w wysokich stężeniach stanowi toksyczne zagrożenie dla neuronów . Ta równowaga stężeń jest niezwykle delikatna i zwykle występuje w ilościach milimolowych pozakomórkowo. Kiedy jest zakłócony, następuje nagromadzenie glutaminianu w wyniku mutacji w transporterach glutaminianu , które działają jak pompy usuwające glutaminian z synapsy. Powoduje to, że stężenie glutaminianu we krwi jest kilkakrotnie wyższe niż w mózgu; z kolei organizm musi działać, aby utrzymać równowagę między dwoma stężeniami poprzez pompowanie glutaminianu z krwioobiegu do neuronów mózgu. W przypadku mutacji transportery glutaminianu nie są w stanie pompować glutaminianu z powrotem do komórek; w ten sposób wyższe stężenie gromadzi się na receptorach glutaminianu . To otwiera kanały jonowe, umożliwiając wapńowi przedostanie się do komórki, powodując ekscytotoksyczność. Glutaminian powoduje śmierć komórki poprzez włączenie kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA); receptory te powodują zwiększone uwalnianie jonów wapnia (Ca 2+ ) do komórek. W rezultacie zwiększone stężenie Ca 2+ bezpośrednio zwiększa obciążenie mitochondriów , powodując nadmierną fosforylację oksydacyjną i wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS) poprzez aktywację syntazy tlenku azotu , ostatecznie prowadząc do śmierci komórki. Stwierdzono również, że Aβ wspomaga tę drogę do neurotoksyczności poprzez zwiększanie podatności neuronów na glutaminian. [ potrzebny cytat ]

Rodniki tlenowe

Powstawanie rodników tlenowych w mózgu odbywa się poprzez szlak syntazy tlenku azotu (NOS). Reakcja ta zachodzi jako odpowiedź na wzrost stężenia Ca 2+ wewnątrz komórki mózgowej. Ta interakcja między Ca 2+ i NOS skutkuje utworzeniem kofaktora tetrahydrobiopteryny (BH4), który następnie przemieszcza się z błony plazmatycznej do cytoplazmy. W końcowym etapie NOS ulega defosforylacji z wytworzeniem tlenku azotu (NO), który gromadzi się w mózgu, zwiększając jego stres oksydacyjny . Istnieje kilka ROS, w tym nadtlenek , nadtlenek wodoru i hydroksyl , z których wszystkie prowadzą do neurotoksyczności. Naturalnie organizm wykorzystuje mechanizm obronny, aby zmniejszyć śmiertelne skutki reaktywnych form, wykorzystując pewne enzymy do rozbicia ROS na małe, łagodne cząsteczki prostego tlenu i wody. Jednak ten podział ROS nie jest całkowicie wydajny; niektóre reaktywne pozostałości pozostają w mózgu i gromadzą się, przyczyniając się do neurotoksyczności i śmierci komórek. Mózg jest bardziej podatny na stres oksydacyjny niż inne narządy ze względu na jego niską zdolność oksydacyjną. Ponieważ neurony są scharakteryzowane jako komórki postmitotyczne , co oznacza, że ​​żyją z nagromadzonymi uszkodzeniami przez lata, akumulacja ROS jest śmiertelna. Tym samym podwyższony poziom reaktywnych form tlenu starzeje neurony, co prowadzi do przyspieszenia procesów neurodegeneracyjnych i ostatecznie do zaawansowania AD.

Neurotoksyczność dopaminergiczna

Endogenny

Endogennie wytwarzany metabolit autotoksyny dopaminy, 3,4-dihydroksyfenyloacetaldehyd (DOPAL), jest silnym induktorem zaprogramowanej śmierci komórkowej (apoptozy) w neuronach dopaminergicznych. DOPAL może odgrywać ważną rolę w patologii choroby Parkinsona .

Wywołane narkotykami

Niektóre leki, najsłynniejszy pestycyd i metabolit MPP+ (1-metylo-4-fenylopirydyn-1-ium) mogą wywoływać chorobę Parkinsona poprzez niszczenie neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej. MPP+ oddziałuje z łańcuchem transportu elektronów w mitochondriach , generując reaktywne formy tlenu , które powodują uogólnione uszkodzenia oksydacyjne i ostatecznie śmierć komórki. MPP+ jest wytwarzany przez monoaminooksydazę B jako metabolit MPTP (1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna) , a jego toksyczność jest szczególnie istotna dla neuronów dopaminergicznych ze względu na aktywny transporter na tych komórkach, które wprowadzają go do cytoplazmy. Neurotoksyczność MPP + została po raz pierwszy zbadana po tym, jak MPTP został wyprodukowany jako zanieczyszczenie w petydynie zsyntetyzowanej przez absolwenta chemii, który wstrzyknął zanieczyszczony lek i rozwinął jawną chorobę Parkinsona w ciągu kilku tygodni. Odkrycie mechanizmu toksyczności było ważnym postępem w badaniach nad chorobą Parkinsona, a związek jest obecnie używany do wywoływania choroby u zwierząt doświadczalnych.

Rokowanie

Rokowanie zależy od długości i stopnia narażenia oraz ciężkości uszkodzenia neurologicznego. W niektórych przypadkach narażenie na neurotoksyny lub neurotoksyny może być śmiertelne. W innych przypadkach pacjenci mogą przeżyć, ale nie w pełni wyzdrowieć. W innych sytuacjach wiele osób całkowicie wraca do zdrowia po leczeniu.

Słowo neurotoksyczność ( / . ˌ n ʊər oʊ t ɒ k s ɪ s ɪ t ja / ) wykorzystuje kombinację form neuro- + tox- + -icity , dając „ zatrucie tkanki nerwowej ”

Zobacz też

Dalsza lektura

Scholia ma profil neurotoksyczności (Q3338704) .
Pobrane z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Neurotoxicity&oldid=1140902317 ”