beta -metyloamino- L -alanina
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
Preferowana nazwa IUPAC
(2S ) -2-amino-3-(metyloamino)propanowy |
|
| Inne nazwy Kwas 2-amino-3-metyloaminopropanowy
|
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| KEGG | |
| Siatka | alfa-amino-beta-metyloaminopropionian |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
| UNII | |
|
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C4H10N2O2 _ _ _ _ _ _ _ | |
| Masa cząsteczkowa | 118,136 g·mol -1 |
| dziennik P | −0,1 |
| Kwasowość ( p Ka ) | 1.883 |
| Zasadowość (p K b ) | 12.114 |
| Związki pokrewne | |
|
Powiązane kwasy alkanowe
|
|
|
Związki pokrewne
|
Dimetyloacetamid |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
β-Metyloamino- L -alanina lub BMAA to niebiałkowy aminokwas wytwarzany przez cyjanobakterie . BMAA jest neurotoksyną , a jej potencjalna rola w różnych zaburzeniach neurodegeneracyjnych jest przedmiotem badań naukowych.
Struktura i właściwości
BMAA jest pochodną aminokwasu alaniny z grupą metyloaminową w łańcuchu bocznym . Ten niebiałkowy aminokwas zaliczany jest do zasad polarnych .
Źródła i wykrywanie
BMAA jest wytwarzany przez cyjanobakterie w środowiskach morskich, słodkowodnych i lądowych. W hodowanych sinicach niewiążących azotu produkcja BMAA wzrasta w pożywce zubożonej w azot. Szlak biosyntezy w sinicach jest nieznany, ale postawiono hipotezę udziału BMAA i jego strukturalnego analogu kwasu 2,4-diaminobutanowego (2,4-DAB) w wychwytywaniu żelaza w środowisku. BMAA wykryto w organizmach wodnych i roślinach z symbiontami cyjanobakteryjnymi , takimi jak niektóre porosty , pływająca paproć Azolla , ogonki liściowe tropikalnej kwitnącej rośliny Gunnera , sagowce , a także u zwierząt żywiących się mięsistą osłoną nasion sagowców, w tym latających lisy .
Wysokie stężenia BMAA są obecne w płetwach rekinów. Ponieważ BMAA jest neurotoksyną, spożywanie zupy z płetwy rekina i tabletek na chrząstkę może stanowić zagrożenie dla zdrowia. Toksynę można wykryć kilkoma metodami laboratoryjnymi, w tym chromatografią cieczową , wysokosprawną chromatografią cieczową , spektrometrią mas , analizatorem aminokwasów , elektroforezą kapilarną i spektroskopią NMR .
Neurotoksyczność
BMAA może przenikać przez barierę krew-mózg u szczurów. Dotarcie do mózgu zajmuje więcej czasu niż do innych narządów, ale kiedy już tam się znajdzie, jest uwięzione w białkach, tworząc zbiornik do powolnego uwalniania w czasie.
Mechanizmy
Chociaż mechanizmy, za pomocą których BMAA powoduje dysfunkcję neuronu ruchowego i śmierć, nie są do końca poznane, obecne badania sugerują, że istnieje wiele mechanizmów działania. BMAA może działać jako ekscytotoksyna na receptory glutaminianu, takie jak NMDA , zależne od wapnia receptory AMPA i kainianowe . Uważa się , że aktywacja metabotropowego receptora glutaminianu 5 indukuje stres oksydacyjny w neuronie poprzez wyczerpanie glutationu .
BMAA może zostać błędnie włączone do powstających białek zamiast L -seryny , prawdopodobnie powodując nieprawidłowe fałdowanie i agregację białek, obie cechy charakterystyczne chorób splątanych , w tym choroby Alzheimera , choroby Parkinsona , stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), postępującego porażenia nadjądrowego (PSP) i Lewy'ego choroba organizmu . Badania in vitro wykazały, że asocjacja białek BMAA może być hamowana w obecności nadmiaru L -seryny.
Efekty
Badanie przeprowadzone w 2015 roku na koczkodanach ( Chlorocebus sabaeus ) w St. Kitts, które są homozygotami pod względem genu apoE4 (stan, który u ludzi jest czynnikiem ryzyka choroby Alzheimera), wykazało, że koczkodanki, którym podano BMAA doustnie, rozwinęły charakterystyczną histopatologię cechy choroby Alzheimera, w tym blaszki amyloidu beta i nagromadzenie splątków neurofibrylarnych . Stwierdzono, że koczkodanki w badaniu karmione mniejszymi dawkami BMAA miały skorelowane spadki tych cech patologicznych. Ponadto stwierdzono, że koczkodanki, którym podawano jednocześnie BMAA z seryną , miały o 70% mniej blaszek beta-amyloidowych i splątków neurofibrylarnych niż te, którym podawano sam BMAA, co sugeruje, że seryna może chronić przed neurotoksycznym działaniem BMAA.
Eksperyment ten reprezentuje pierwszy model choroby Alzheimera in vivo, w którym występują zarówno blaszki beta-amyloidowe, jak i hiperfosforylowane białko tau. To badanie pokazuje również, że BMAA, toksyna środowiskowa, może wywołać chorobę neurodegeneracyjną w wyniku interakcji gen-środowisko.
Opisano choroby zwyrodnieniowe układu ruchu u zwierząt wypasanych na gatunkach sagowców , co wzbudziło zainteresowanie możliwym związkiem między rośliną a etiologią ALS/PDC. Późniejsze badania laboratoryjne wykazały obecność BMAA. BMAA wywołało ciężką neurotoksyczność u makaków rezus , w tym:
- zanik mięśni kończyn
- niereaktywne zwyrodnienie komórek rogów przednich
- zwyrodnienie i częściowa utrata neuronów piramidowych kory ruchowej
- dysfunkcja behawioralna
- przewodzenia w ośrodkowej drodze ruchowej
- zmiany neuropatologiczne komórek Betza kory ruchowej
Istnieją doniesienia, że niskie stężenia BMAA mogą selektywnie zabijać hodowane neurony ruchowe z rdzenia kręgowego myszy i wytwarzać reaktywne formy tlenu .
Naukowcy odkryli również, że nowonarodzone szczury leczone BMAA wykazują postępującą neurodegenerację w hipokampie, w tym wewnątrzkomórkowe wtręty włókniste oraz upośledzone uczenie się i pamięć jako osoby dorosłe. Donoszono, że BMAA jest wydzielany do mleka matki gryzoni, a następnie przenoszony na karmione potomstwo, co sugeruje, że inne możliwe drogi narażenia mogą stanowić mleko matki i krowie.
Przypadki ludzkie
Obecnie uważa się, że chroniczna ekspozycja pokarmowa na BMAA jest przyczyną zespołu stwardnienia zanikowego bocznego / parkinsonizmu i demencji (ALS / PDC), który miał niezwykle wysoki wskaźnik zachorowalności wśród mieszkańców Chamorro z Guam . Chamorro nazywają ten stan lytico-bodig . W latach pięćdziesiątych wskaźniki rozpowszechnienia ALS / PDC i śmiertelności mieszkańców Chamorro na Guam i Rota były 50–100 razy wyższe niż w krajach rozwiniętych, w tym w Stanach Zjednoczonych. Nie znaleziono żadnych możliwych do dziedzicznych lub wirusowych tej choroby, a późniejszy spadek ALS / PDC po 1963 roku na Guam doprowadził do poszukiwania odpowiedzialnych czynników środowiskowych. Użycie mąki z nasion sagowca ( Cycas micronesica ) w tradycyjnych artykułach spożywczych zmniejszyło się, ponieważ roślina ta stała się rzadsza, a populacja Chamorro stała się bardziej amerykanizowana po drugiej wojnie światowej. Sagowce są siedliskiem symbiotycznych cyjanobakterii z rodzaju Nostoc w wyspecjalizowanych korzeniach, które przepychają się przez ściółkę do światła; te cyjanobakterie wytwarzają BMAA.
Oprócz bezpośredniego spożywania tradycyjnych produktów spożywczych z mąki cykadowej, BMAA może być spożywane przez ludzi poprzez biomagnifikację . Latające lisy , przysmak Chamorro , żerują na mięsistych nasionach sagowców i gromadzą toksyny w swoich ciałach. Dwadzieścia cztery okazy lisów latających ze zbiorów muzealnych przebadano na obecność BMAA, które stwierdzono w dużych stężeniach u lisów latających z Guam. Od 2021 r. Kontynuowano badania nad biomagnifikacją BMAA w systemach morskich i ujściach rzek oraz jej możliwym wpływem na zdrowie ludzi poza Guam.
Badania na ludzkiej tkance mózgowej ALS/PDC, ALS, chorobie Alzheimera , chorobie Parkinsona, chorobie Huntingtona i kontrolach neurologicznych wykazały, że BMAA jest obecny w niegenetycznej postępującej chorobie neurodegeneracyjnej, ale nie w grupie kontrolnej ani w chorobie Huntingtona o podłożu genetycznym.
Od 2021 roku kontynuowano badania nad rolą BMAA jako czynnika środowiskowego w chorobach neurodegeneracyjnych.
Badania kliniczne
Bezpieczne i skuteczne sposoby leczenia pacjentów z ALS za pomocą L -seryny, która, jak stwierdzono, chroni naczelne przed neurodegeneracją wywołaną przez BMAA, były celami badań klinicznych przeprowadzonych przez Phoenix Neurological Associates i klinikę Forbes/Norris ALS/MND i sponsorowany przez Instytut Etnomedycyny.
Zobacz też
- Kwas oksalilodiaminopropionowy , pokrewna toksyna