Saksytoksyna

Saksytoksyna
Skeletal formula
Ball-and-stick model
Space-filling model
Nazwy
nazwa IUPAC
[(3aS , 4R , 10aS ) -10,10-dihydroksy-2,6-diiminooktahydro-1H , 8H - pirolo[1,2- c ]puryn-4-ylo]metylokarbaminian
Identyfikatory
Model 3D ( JSmol )
CHEBI
CHEMBL
ChemSpider
Karta informacyjna ECHA 100.160.395 Edit this at Wikidata
KEGG
Identyfikator klienta PubChem
UNII
  • InChI=1S/C10H17N7O4/c11-6-15-5-4(3-21-8(13)18)14-7(12)17-2-1-9(19,20)10(5,17) 16-6/h4-5,19-20H,1-3H2,(H2,12,14)(H2,13,18)(H3,11,15,16)/t4-,5-,10-/m0 /s1  ☒ N
    Klucz: RPQXVSUAYFXFJA-HGRQIUPRSA-N  ☒ N
  • InChI=1/C10H17N7O4/c11-6-15-5-4(3-21-8(13)18)14-7(12)17-2-1-9(19,20)10(5,17) 16-6/h4-5,19-20H,1-3H2,(H2,12,14)(H2,13,18)(H3,11,15,16)/t4-,5-,10-/m0 /s1
    Klucz: RPQXVSUAYFXFJA-HGRQIUPRBO
  • O=C(OC[C@@H]2/N=C(/N)N3[C@]1(/N=C(\N[C@H]12)N)C(O)(O) CC3)N
Nieruchomości
C10H17N7O4 _ _ _ _ _ _ _
Masa cząsteczkowa 299,291 g · mol -1
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
☒  N ( co to jest check☒ T N ?)

Saksytoksyna ( STX ) jest silną neurotoksyną i najbardziej znaną porażenną toksyną skorupiaków (PST). Spożycie saksytoksyny przez ludzi, zwykle poprzez spożycie skorupiaków zanieczyszczonych toksycznymi zakwitami glonów , jest odpowiedzialne za chorobę znaną jako zatrucie paralityczne skorupiaków (PSP).

Termin saksytoksyna pochodzi od nazwy rodzajowej małża masłowego ( Saxidomus ), z którego została po raz pierwszy wyizolowana. Ale termin saksytoksyna może również odnosić się do całego zestawu ponad 50 strukturalnie powiązanych neurotoksyn (znanych łącznie jako „saksytoksyny”) wytwarzanych przez protisty , glony i cyjanobakterie , w tym samą saksytoksynę (STX), neosaksytoksynę (NSTX), gonyautoksyny (GTX) i dekarbamoilosaksytoksyna (dcSTX).

Saksytoksyna ma duży wpływ na środowisko i gospodarkę, ponieważ jej obecność w małżach , takich jak małże , małże , ostrygi i przegrzebki , często prowadzi do zakazu komercyjnego i rekreacyjnego połowu skorupiaków w wielu umiarkowanych wodach przybrzeżnych na całym świecie, w tym w północno-wschodnich i zachodnich Stanach Zjednoczonych , Europa Zachodnia , Azja Wschodnia , Australia , Nowa Zelandia i Afryka Południowa . W Stanach Zjednoczonych paraliżujące zatrucie skorupiakami miało miejsce w Kalifornii , Oregonie , Waszyngtonie , Alasce i Nowej Anglii .

Źródło w naturze

Saksytoksyna jest neurotoksyną naturalnie wytwarzaną przez niektóre gatunki bruzdnic morskich ( Alexandrium sp., Gymnodinium sp., Pyrodinium sp.) i sinic słodkowodnych ( Dolichospermum cicinale sp., niektóre Aphanizomenon spp., Cylindrospermopsis sp., Lyngbya sp., Planktothrix sp. ) Saksytoksyna gromadzi się w „planktonożernych bezkręgowcach , w tym mięczakach (małżach i ślimakach ), skorupiaków i szkarłupni ”.

Saksytoksynę znaleziono również u co najmniej 12 gatunków rozdymkowatych ryb morskich w Azji i jednej tilapii słodkowodnej w Brazylii . Jednak ostateczne źródło STX jest często nadal niepewne. Dinoflagellate Pyrodinium bahamense jest źródłem STX występującego na Florydzie . Ostatnie badania pokazują wykrycie STX w skórze, mięśniach, wnętrznościach i gonadach rozdymkowatych południowych „ Indian River Lagoon ”, przy czym najwyższe stężenie (22 104 μg STX eq / 100 g tkanki) zmierzono w jajnikach . Nawet po roku niewoli Landsberg i in. stwierdzili, że śluz skórny pozostaje wysoce toksyczny. Stężenia w rybach rozdymkowatych ze Stanów Zjednoczonych są podobne do tych występujących na Filipinach, w Tajlandii, Japonii i krajach Ameryki Południowej. Ryby rozdymkowate gromadzą również strukturalnie odrębną toksynę, tetrodotoksynę .

Struktura i synteza

Dichlorowodorek saksytoksyny jest amorficznym higroskopijnym ciałem stałym, ale krystalografia rentgenowska krystalicznych pochodnych umożliwiła określenie struktury saksytoksyny. Utlenianie saksytoksyny generuje wysoce fluorescencyjną pochodną purynową , która została wykorzystana do wykrycia jej obecności.

Dokonano kilku całkowitych syntez saksytoksyny.

Mechanizm akcji

Schemat topologii błony białka kanału sodowego bramkowanego napięciem. Miejsca wiązania dla różnych neurotoksyn są oznaczone kolorem. Saksytoksyna jest oznaczona kolorem czerwonym.
Główny artykuł: bloker kanału sodowego

Saksytoksyna jest neurotoksyną, która działa jako selektywny , odwracalny bloker kanału sodowego bramkowany napięciem . Jedna z najsilniejszych znanych naturalnych toksyn, działa na bramkowane napięciem kanały sodowe neuronów , uniemożliwiając normalne funkcjonowanie komórek i prowadząc do paraliżu .

Bramkowany napięciem kanał sodowy jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania neuronów. Występuje jako integralne białka błonowe rozmieszczone wzdłuż aksonu neuronu i posiadające cztery domeny rozciągające się na błonę komórkową . Otwarcie kanału sodowego bramkowanego napięciem następuje w przypadku zmiany napięcia lub odpowiedniego związania jakiegoś ligandu . Prawidłowe funkcjonowanie tych kanałów sodowych jest niezwykle ważne, ponieważ są one niezbędne do propagacji potencjału czynnościowego . Bez tej zdolności komórka nerwowa nie może przekazywać sygnałów, a obszar ciała, który jest przez nią zasilany, zostaje odcięty od układu nerwowego . Może to prowadzić do paraliżu dotkniętego obszaru, jak w przypadku saksytoksyny.

Saksytoksyna wiąże się odwracalnie z kanałem sodowym. Wiąże się bezpośrednio w porach białka kanału, zatykając otwór i uniemożliwiając przepływ jonów sodu przez membranę. Prowadzi to do opisanego powyżej wyłączenia nerwowego.

Biosynteza

Chociaż biosynteza saksytoksyny wydaje się złożona, organizmy z dwóch różnych królestw , w rzeczywistości dwóch różnych domen , gatunków morskich bruzdnic i sinic słodkowodnych, są zdolne do wytwarzania tych toksyn. Chociaż dominującą teorią produkcji wiciowców był symbiotyczny mutualizm z sinicami, pojawiły się dowody sugerujące, że same wiciowce również posiadają geny wymagane do syntezy saksytoksyn.

alkaloidów nieterpenowych opisanym dla bakterii, chociaż dokładny mechanizm biosyntezy saksytoksyny jest nadal zasadniczo modelem teoretycznym. Dokładny mechanizm substratów z enzymami jest nadal nieznany, a geny biorące udział w biosyntezie saksytoksyny są domniemane lub zostały zidentyfikowane dopiero niedawno.

W przeszłości zaproponowano dwie biosyntezy. Wcześniejsze wersje różnią się od nowszej propozycji Kellmanna i in. oparte zarówno na rozważaniach biosyntetycznych, jak i dowodach genetycznych niedostępnych w momencie składania pierwszej propozycji. Nowszy model opisuje klaster genów STX (sxt) używany do uzyskania bardziej korzystnej reakcji. Najnowsza sekwencja reakcji Sxt u sinic jest następująca. Zapoznaj się ze schematem, aby uzyskać szczegółową biosyntezę i struktury pośrednie.

The proposed biosynthetic pathway of saxitoxin in cyanobacteria
Biosynteza
  1. Rozpoczyna się od załadowania acylowego białka nośnikowego (ACP) octanem z acetylo-CoA , dając związek pośredni 1.
  2. Następnie następuje katalizowana przez SxtA metylacja acetylo-ACP, która jest następnie przekształcana w propionylo-ACP, dając związek pośredni 2.
  3. Później inny SxtA przeprowadza reakcję kondensacji Claisena między propionylo-ACP i argininą , w wyniku której powstaje związek pośredni 4 i związek pośredni 3.
  4. SxtG przenosi grupę amidynową z argininy na grupę α-aminową związku pośredniego 4, z wytworzeniem związku pośredniego 5.
  5. Produkt pośredni 5 ulega następnie kondensacji typu retroaldolowego przez SxtBC, w wyniku czego powstaje związek pośredni 6.
  6. SxtD dodaje podwójne wiązanie między C-1 i C-5 produktu pośredniego 6, co powoduje przesunięcie 1,2-H między C-5 i C-6 w produkcie pośrednim 7.
  7. SxtS przeprowadza epoksydację wiązania podwójnego, dając związek pośredni 8, a następnie otwierając epoksyd do aldehydu , tworząc związek pośredni 9.
  8. SxtU redukuje końcową grupę aldehydową związku pośredniego STX 9, tworząc w ten sposób związek pośredni 10.
  9. SxtIJK katalizuje przeniesienie grupy karbamoilowej do wolnej grupy hydroksylowej w związku pośrednim 10, tworząc związek pośredni 11.
  10. SxtH i SxtT, w połączeniu z SxtV i klastrem genów SxtW, pełnią podobną funkcję, którą jest kolejna hydroksylacja C-12, wytwarzając w ten sposób saksytoksynę i kończąc szlak biosyntezy STX.

Choroba i zatrucie

Toksykologia

Saksytoksyna jest wysoce toksyczna dla świnek morskich , śmiertelna już przy dawce 5 μg / kg po wstrzyknięciu domięśniowym . Dawki śmiertelne ( LD50 ) dla myszy są bardzo podobne przy różnych drogach podawania: iv wynosi 3,4 μg/kg, ip 10 μg/kg, a po 263 μg/kg. Doustna LD50 dla ludzi wynosi 5,7 μg / kg, dlatego około 0,57 mg saksytoksyny (1/8 średniej wielkości ziarenka piasku) jest śmiertelne w przypadku spożycia, a śmiertelna dawka po wstrzyknięciu wynosi około jednej dziesiątej tej dawki (około 0,6 μg/kg). Toksyczność inhalacyjna aerozolu u ludzi saksytoksyny szacuje się na 5 mg·min/m 3 . Saksytoksyna może dostać się do organizmu przez otwarte rany i sugerowano śmiertelną dawkę 50 μg na osobę tą drogą.

Choroba u ludzi

Choroba człowieka związana z przyjmowaniem szkodliwych poziomów saksytoksyny jest znana jako paralityczne zatrucie skorupiakami lub PSP, a saksytoksyna i jej pochodne są często określane jako „toksyny PSP”.

Medyczne i środowiskowe znaczenie saksytoksyny wynika ze spożycia skażonych skorupiaków i niektórych ryb, które mogą koncentrować toksyny z wiciowców lub sinic. Blokowanie neuronalnych kanałów sodowych , które występuje w PSP, powoduje wiotki paraliż , który pozostawia ofiarę spokojną [ potrzebne źródło ] i przytomną poprzez postęp objawów . Śmierć często następuje z powodu niewydolności oddechowej . Toksyny PSP są zaangażowane w śmiertelność różnych zwierząt morskich Troficzny transfer toksyny ze źródła glonów w górę łańcucha pokarmowego do wyższych drapieżników .

Badania na zwierzętach wykazały, że śmiertelne działanie saksytoksyny można odwrócić za pomocą 4-aminopirydyny , ale nie ma badań na ludziach. Podobnie jak w przypadku każdego środka paraliżującego, gdy poważnym problemem jest niewydolność oddechowa, resuscytacja usta-usta lub sztuczna wentylacja w jakikolwiek sposób utrzyma zatrutą ofiarę przy życiu do czasu podania antidotum lub ustąpienia trucizny.

Interes militarny

Zobacz także: Program broni biologicznej Stanów Zjednoczonych

Saksytoksyna, ze względu na wyjątkowo niski LD50 , łatwo nadaje się do wykorzystania jako broń. W przeszłości był rozważany do użytku wojskowego przez Stany Zjednoczone i został opracowany jako broń chemiczna przez armię amerykańską . Wiadomo, że saksytoksyna została opracowana zarówno do jawnego użytku wojskowego, jak i do tajnych celów przez CIA . Wśród zapasów broni znajdowała się amunicja M1 zawierająca saksytoksynę lub toksynę botulinową lub ich mieszaninę. Z drugiej strony wiadomo, że CIA podała małą dawkę saksytoksyny pilotowi samolotu szpiegowskiego U-2 Francisa Gary'ego Powersa w postaci małego zastrzyku ukrytego w srebrnym dolarze, do wykorzystania w przypadku jego schwytania i zatrzymania.

przez prezydenta Nixona zakazu wojny biologicznej , amerykańskie zapasy saksytoksyny zostały zniszczone, a rozwój saksytoksyny jako broni wojskowej ustał. Jednak w 1975 roku CIA poinformowała Kongres, że wbrew rozkazom Nixona przechowała niewielką ilość saksytoksyny i jadu kobry , które zostały następnie zniszczone lub przekazane badaczom.

Jest wymieniony w załączniku 1 Konwencji o zakazie broni chemicznej . Wojsko Stanów Zjednoczonych wyizolowało saksytoksynę i nadało jej oznaczenie broni chemicznej TZ .

Zobacz też

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Saxitoxin&oldid=1138308135 ”