Fumonizyna B1
Nazwy | |
---|---|
Preferowana nazwa IUPAC
(2S , 2 ′S ) -2,2′-[(5S , 6R , 7R , 9R , 11S , 16R ,18S , 19S ) -19-amino-11,16,18 Kwas -trihydroksy-5,9-dimetyloikozano-6,7-diylo]bis[oksy(2-oksoetano-2,1-diylo)]dibutanodiowy |
|
Inne nazwy makrofuzyna
|
|
Identyfikatory | |
Model 3D ( JSmol )
|
|
Karta informacyjna ECHA | 100.150.289 |
KEGG | |
Identyfikator klienta PubChem
|
|
UNII | |
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
Nieruchomości | |
C 34 H 59 NR 15 _ | |
Masa cząsteczkowa | 721,838 g·mol -1 |
Wygląd | Biały lub białawy proszek |
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
co to jest ?) ( |
Fumonizyna B1 jest najbardziej rozpowszechnionym członkiem rodziny toksyn, znanych jako fumonizyny , wytwarzanych przez kilka gatunków pleśni z rodzaju Fusarium , takich jak Fusarium verticillioides , które występują głównie w kukurydzy, pszenicy i innych zbożach. Zanieczyszczenie kukurydzy fumonizyną B1 odnotowano na całym świecie na poziomie mg/kg. Narażenie ludzi występuje na poziomach od mikrogramów do miligramów dziennie i jest największe w regionach, w których produkty kukurydziane są podstawą diety.
Fumonizyna B 1 jest hepatotoksyczna i nefrotoksyczna u wszystkich badanych gatunków zwierząt. Najwcześniejszą zmianą histologiczną pojawiającą się w wątrobie lub nerkach zwierząt leczonych fumonizyną jest zwiększona apoptoza, po której następuje regeneracyjna proliferacja komórek. Chociaż ostra toksyczność fumonizyny jest niska, jest ona znaną przyczyną dwóch chorób występujących u zwierząt domowych o szybkim początku: leukoencefalomalacji koni i zespołu obrzęku płuc świń. Obie te choroby wiążą się z zaburzeniami metabolizmu sfingolipidów i dysfunkcją układu sercowo-naczyniowego.
Historia
W 1970 r. wybuch leukoencefalomalacji u koni w RPA był związany ze skażeniem kukurydzy grzybem Fusarium verticillioides . Jest to jeden z najbardziej rozpowszechnionych grzybów przenoszonych przez nasiona, związanych z kukurydzą. Przeprowadzono inne badanie dotyczące możliwej roli toksyn grzybiczych w etiologii raka przełyku u ludzi w regionie Afryki Południowej. Dietą mieszkańców tego obszaru była kukurydza z własnej uprawy, a F. verticillioides był najbardziej rozpowszechnionym grzybem w kukurydzy spożywanej przez osoby z dużą zachorowalnością na raka przełyku. Dalsze wybuchy leukoencefalomalacji i ludzi w niektórych regionach o wysokiej zachorowalności na raka przełyku skłoniły do dalszych badań nad F. verticillioides . Wkrótce odkryli eksperymentalnie, że F. verticillioides powoduje leukoencefalomalację u koni i obrzęk płuc świń u świń. Stwierdzono, że jest wysoce hepatotoksyczny i kardiotoksyczny u szczurów. W 1984 roku wykazano, że grzyb był hepatokarcynogenny u szczurów. Natura chemiczna metabolitów, które to wszystko spowodowały, nie została jeszcze odkryta w 1984 r. Po odkryciu rakotwórczości grzyba pilna była izolacja i charakterystyka chemiczna mikotoksyn i czynników rakotwórczych wytwarzanych przez F. verticillioides . Dopiero w 1988 r. odkryto chemiczną naturę czynnika rakotwórczego. Fumonizyna B 1 i fumonizyna B 2 zostały wyizolowane z hodowli F. verticillioides w Programie dotyczącym mykotoksyn i doświadczalnej karcynogenezy. Struktury zostały wyjaśnione we współpracy z Radą ds. Badań Naukowych i Przemysłowych. W stałej hodowli ryżu wykryto kilka izomerów fumonizyny B1. Obecnie znanych jest ponad 100 różnych fumonizyn, z których najważniejsze to fumonizyny B1 , B2 i B3 .
Toksykokinetyka
Jeśli chodzi o toksykokinetykę, nie ma dostępnych danych dotyczących ludzi, ale przeprowadzono badania na zwierzętach.
Wchłanianie
FB 1 przyjmuje się doustnie z pożywieniem. Ogólnie rzecz biorąc, FB 1 jest słabo wchłaniany, mniej niż 6%. Wchłanianie podawanej doustnie fumonizyny B1 ( 10 mg/kg masy ciała) u szczurów jest niskie (3,5% dawki), ale szybkie (Tmax = 1,02 h). FB 1 nie przenika znacząco przez ludzką skórę, a zatem nie stwarza znaczącego ogólnoustrojowego zagrożenia dla zdrowia po narażeniu przez skórę.
Dystrybucja
Po wchłonięciu część wydaje się być zatrzymywana w wątrobie i nerkach. W przypadku szczurów karmionych dietą zawierającą fumonizyny przez kilka tygodni, stężenia fumonizyn w nerkach były około 10-krotnie wyższe niż w wątrobie.
Dystrybucja dawki pochłoniętej w osoczu była zgodna z dwukomorowym modelem otwartym , a wyniki stężenia w tkankach (wątroba, nerki) w czasie były zgodne z jednokomorowym modelem otwartym .
Wydalanie
Okres półtrwania w fazie eliminacji u szczurów wynosi 3,15 h dla osocza, 4,07 h dla wątroby i 7,07 h dla nerek. Jednak FB 1 jest szybko wydalany głównie w swojej pierwotnej postaci. Niewielkie ilości są wydalane z moczem; większość jest wydalana z kałem.
Toksykodynamika
Ze względu na swoje podobieństwo, fumonizyny są zdolne do hamowania transferazy sfingozyny -sfinganiny i syntazy ceramidu , a zatem są konkurencyjnymi inhibitorami biosyntezy i metabolizmu sfingolipidów .
Figura 2 przedstawia metabolizm sfingolipidów (schemat) i hamowanie spowodowane przez fumonizyny. Fumonizyna B 1 hamuje enzym syntazę ceramidową ( N -acylotransferaza sfingozyny), który acyluje zasady sfingoidalne. To blokuje tworzenie ceramidu na dwóch szlakach. Hamuje deformację poprzez de novo sfinganinę i tłuszczowy acylo-CoA oraz poprzez sfingozynę wytwarzaną w wyniku rozkładu ceramidu przez ceramidazę. Inhibicja powoduje zwiększenie stężenia sfinganiny, sfingozyny i ich 1-fosforanowych metabolitów oraz zmniejszenie stężenia złożonych sfingolipidów. Nagromadzenie sfinganiny i sfingozyny jest główną przyczyną toksyczności fumonizyny B. 1 Sfinganina i sfingozyna są cytotoksyczne i hamują wzrost. Również te zasady sfingoidalne indukują apoptozę. Wydaje się, że zwiększona apoptoza odgrywa ważną rolę w skutkach toksycznych, w tym indukcji nowotworu. Należy jednak wspomnieć, że obniżone stężenie ceramidu i zwiększone stężenie sfingozyno-1-fosforanu (w wyniku spożycia FB 1 ) powodują zahamowanie apoptozy oraz sprzyjają mitozie i regeneracji. Równowaga między wewnątrzkomórkowym stężeniem związków hamujących apoptozę i tych, które indukują apoptozę, będzie determinować odpowiedź komórkową. Również zmniejszone stężenia złożonych sfingolipidów wydają się odgrywać rolę w nieprawidłowym zachowaniu i zmienionej morfologii dotkniętych komórek.
Mechanizm akcji
Proponowany mechanizm działania przedstawiono na rycinie 3. Fumonizyna B 1 zajmuje przestrzeń i oddziaływania elektrostatyczne zarówno sfinganiny (lub sfingozyny), jak i tłuszczowego acylo-CoA w syntazie ceramidu. Część FB 1 , która ma strukturalne podobieństwo do zasad sfingoidów (część aminopentolowa) może oddziaływać z miejscem wiązania sfinganiny, podczas gdy ujemnie naładowane grupy kwasu trikarbylowego mogą oddziaływać z miejscem wiązania tłuszczowego acylo-CoA.
Ponieważ FB 1 również zajmuje przestrzeń tłuszczowego acylo-CoA, nie jest acylowany, ponieważ acylo-CoA jest niezbędny do acylowania; FB 1 hamuje tylko syntazę ceramidową. Jednakże, gdy grupy kwasów trikarbililowych są usuwane z FB 1 przez hydrolizę, powstały produkt (aminopentol, AP1) działa nie tylko jako inhibitor, ale także jako substrat dla syntazy ceramidu; aminopentol jest acylowany przez syntazę ceramidową, tworząc N-palmitoilo-AP1. Potwierdza to sugestię, że aminopentolowa część FB 1 zajmuje miejsce sfinganiny w enzymie. N-palmitoilo-AP1 jest jeszcze silniejszym inhibitorem syntazy ceramidowej i dlatego może odgrywać rolę w toksyczności nixtamalizowanych fumonizyn.
Efekty toksyczne
Ryzyko związane z fumonizyną B1 zostało ocenione przez Międzynarodowy Program Bezpieczeństwa Chemicznego Światowej Organizacji Zdrowia oraz Komitet Naukowy ds. Żywności Komisji Europejskiej. Ustalili tolerowane dzienne spożycie FB1 , FB2 , FB3 , samodzielnie lub w połączeniu, na 2 µg/kg masy ciała. Do tej pory nic nie donoszono o kinetyce i metabolizmie fumonizyny B 1 u ludzi. Na innych zwierzętach przeprowadzono wiele badań, ale mogą one nie być porównywalne z ludźmi. U myszy eliminacja FB 1 jest bardzo szybka, ale u ludzi może być znacznie wolniejsza, biorąc pod uwagę ich masę ciała. Istnieje kilka możliwych dróg, które powodują toksyczne działanie fumonizyny B 1 . Większość efektów toksycznych wynika ze zmienionego metabolizmu sfingolipidów poprzez hamowanie syntazy ceramidowej. Może wystąpić wytwarzanie reaktywnych form tlenu. Zwiększa to stres oksydacyjny i indukuje peroksydację lipidów, co może prowadzić do uszkodzenia komórek. W zgodzie z tym niektóre badania wykazały obniżony poziom glutationu w wątrobie, ale inne badania wykazały nawet podwyższony poziom glutationu. Zgłaszano również działanie cytotoksyczne. Innym skutkiem ekspozycji na FB 1 jest apoptoza. Zaobserwowano to w wielu różnych komórkach i tkankach. Hamowanie syntazy ceramidowej nie jest odpowiedzialne za ten efekt. Głównymi czynnikami mogą być fragmentacja DNA i aktywacja kaspazy-3. FB 1 ma również działanie immunotoksyczne, ale potrzeba znacznie więcej badań, aby uzyskać jasny przegląd wpływu na układ odpornościowy.
Toksyczne skutki u ludzi
Wady cewy nerwowej
Wada cewy nerwowej to nieprawidłowości w mózgu i rdzeniu kręgowym u zarodka wynikające z braku zamknięcia cewy nerwowej. Badania epidemiologiczne i kliniczne wykazały, że niedobór folianów jest głównym czynnikiem ryzyka wad cewy nerwowej. FB 1 zaburza metabolizm sfingolipidów, co może wpływać na wychwyt kwasu foliowego i powodować wady cewy nerwowej. W latach 1990 i 1991 na granicy Teksasu i Meksyku doszło do nagłego wybuchu wad cewy nerwowej. Uważa się, że ta epidemia mogła być spowodowana wysokimi poziomami FB 1 , które obserwowano w kukurydzy w poprzednich latach. Regiony w Chinach i Afryce Południowej o wysokim spożyciu kukurydzy również charakteryzują się wysoką częstością występowania wad cewy nerwowej.
Rak przełyku
Uważa się, że istnieje związek między występowaniem F. verticillioides a rakiem przełyku u ludzi. Niski status społeczno-ekonomiczny i mniej zróżnicowana dieta, składająca się głównie z kukurydzy i pszenicy, wiąże się z pojawieniem się raka przełyku. Wynika to z badań epidemiologicznych w różnych krajach. Inne badania pokazują, że wyższe stężenia FB 1 , FB 2 i F. verticillioides są obecne w kukurydzy rosnącej w regionach o wysokim odsetku raka przełyku. Kontrastuje to z regionami o niskim poziomie F. verticillioides , FB 1 i FB 2 w kukurydzy. Ponadto wydaje się, że osoby spożywające duże ilości kukurydzy są bardziej narażone na rozwój raka przełyku niż osoby spożywające mało kukurydzy. Obserwują to ludzie w regionach we Włoszech, Iranie, Kenii, Zimbabwe, Stanach Zjednoczonych i Brazylii, gdzie częstość występowania raka przełyku jest wysoka. Inne badanie dotyczące związku między poziomem sfingolipidów a występowaniem raka nie wykazało żadnego istotnego związku między sfingolipidami w surowicy a ryzykiem raka przełyku. Jest to dość niezwykłe, ponieważ uważa się, że podwyższone poziomy sfingolipidów sfinganiny i sfingozyny są biomarkerami ekspozycji na FB1 .
Ostra mikotoksykoza
Mikotoksykoza ostra to zatrucie pokarmowe produktami żywnościowymi zanieczyszczonymi grzybami. W 1995 roku w 27 wioskach w Indiach wystąpiła epidemia choroby charakteryzującej się biegunką i bólami brzucha. Było to wynikiem spożycia spleśniałego sorgo i kukurydzy z powodu szkód spowodowanych deszczem. To ognisko zostało zbadane i mykotoksykoza została powiązana ze spożyciem przaśnego chleba. Z gospodarstw domowych pobrano i zbadano próbki kukurydzy i sorgo. Kukurydza i sorgo były zanieczyszczone przez Fusarium i Aspergillus i zawierały wysoki poziom FB 1 w porównaniu z próbkami z gospodarstw domowych nie dotkniętych chorobą.
Toksyczne skutki u zwierząt
Przeprowadzono wiele badań nad toksycznym wpływem FB 1 na zwierzęta. Badania in vivo wskazują, że głównymi narządami docelowymi są wątroba i nerki. Fumonizyny są słabo wchłaniane, szybko eliminowane i nie są metabolizowane u zwierząt. U świń i szczurów występuje szeroka dystrybucja FB 1 i stwierdzono, że niewielkie ilości gromadzą się tylko w wątrobie i nerkach. U koczkodanów część FB 1 ulega częściowej hydrolizie w jelicie.
Efekty rakotwórcze
U szczurów i myszy narażonych na działanie FB 1 doszło do powstania nowotworu. Przeprowadzono kilka badań na ten temat. W zależności od użytego szczepu myszy wykazano różne raki. Wykazano, że FB1 nie jest genotoksyczny . Dlatego mechanizmy odpowiedzialne za rozwój raka powinny leżeć gdzie indziej. Ważnymi mechanizmami rozwoju raka pod wpływem fumonizyny B 1 mogą być uszkodzenia oksydacyjne (produkcja reaktywnych form tlenu) i peroksydacja lipidów. Guzy wątroby i nerek mogą być również spowodowane apoptozą przez FB1 . Odpowiedzią na to może być ciągła regeneracja komórek, powodująca raka. Wydaje się, że zaburzony metabolizm sfingolipidów jest czynnikiem sprawczym rakotwórczości indukowanej przez FB1 , podobnie jak w przypadku efektów toksycznych. Na podstawie wszystkich tych badań na zwierzętach FB 1 został sklasyfikowany przez Międzynarodową Agencję Badań nad Rakiem (IARC) jako potencjalnie rakotwórczy dla ludzi (grupa 2B).
Obrzęk płuc świń
Obrzęk płuc u świń wywołany przez FB 1 jest intensywnie badany po pierwszym doniesieniu z 1981 r. o obrzęku płuc u świń po ekspozycji na kukurydzę zanieczyszczoną F. verticillioides . Opisano zmiany w biosyntezie sfingolipidów, zwłaszcza w tkance płuc, serca, nerek i wątroby. Śmiertelny obrzęk płuc rozwijał się w ciągu 4–7 dni po ekspozycji na paszę o stężeniu FB 1 >16 mg/kg masy ciała (>92 części na milion). Dawki 10 części na milion powodowały łagodniejszą postać obrzęku płuc.
Leukoencefalomalacja koni
Leukoencefalomalacja jest neurotoksyczną chorobą koni. Wybuchy tej choroby w XX wieku zaowocowały szeregiem badań. Najwyraźniej FB 1 był przyczyną tej choroby. Wykazano podwyższone poziomy enzymów w surowicy, które wskazują na uszkodzenie wątroby. Zwykle obserwowano je przez zwiększenie stosunku sfinganina/sfingozyna. FB 1 prawdopodobnie indukuje czynność układu sercowo-naczyniowego z powodu podwyższonego stosunku sfinganina/sfingozyna. Może to być jeden z głównych czynników powodujących leukoencefalomalację.
Toksyczność u zwierząt laboratoryjnych
Skutki karmienia szczurów FB 1 przez okres do 90 dni były zwykle nefrotoksyczne. Pomiędzy różnymi szczepami szczurów czułość na FB 1 była różna. W nerkach głównym efektem była apoptoza. Stwierdzono również zanik i regenerację kanalików oraz zmniejszenie masy nerek. Zgłaszano wpływ histopatologiczny na wątrobę szczurów zarówno po krótkotrwałym, jak i długotrwałym narażeniu. Główną przyczyną była apoptoza. Myszy nie wydają się być bardzo wrażliwe na działanie nefrotoksyczne w porównaniu ze szczurami. W nerkach myszy obserwowano niewielkie zmiany histologiczne po narażeniu na duże dawki. Wątroba była również głównym narządem docelowym u myszy. Patologia jest podobna jak u szczurów, z apoptozą i hiperplazją komórek wątrobowych. Fumonizyna B 1 jest prawdopodobnie embriotoksyczna, jeśli dawka jest toksyczna dla matki. Liczne badania genotoksyczności wykazały brak działania mutagenetycznego. Chociaż fumonizyna może bezpośrednio uszkadzać DNA poprzez wytwarzanie reaktywnych form tlenu. Zarodki myszy były eksponowane na FB 1 i wykazywały zahamowanie syntezy i wzrostu sfingolipidów. Spowodowało to wady cewy nerwowej. Wychwyt kwasu foliowego został dramatycznie zahamowany. Leczenie po ekspozycji na kwas foliowy zmniejszyło wady cewy nerwowej o 50–65%.
Tolerowane dzienne spożycie
Ryzyko związane z fumonizyną B1 zostało ocenione przez Międzynarodowy Program Bezpieczeństwa Chemicznego Światowej Organizacji Zdrowia oraz Komitet Naukowy ds. Żywności Komisji Europejskiej. Określili tolerowane dzienne spożycie FB1, FB2, FB3, samodzielnie lub w połączeniu, na poziomie 2 µg/kg masy ciała.
Detoksykacja
, że hamowanie syntazy ceramidowej przez FB1 jest odwracalne, ponieważ wiązanie jest tworzone przez oddziaływania niekowalencyjne. Czynnikami, które prawdopodobnie wywołają tę odwracalność, są zmniejszenie komórkowego stężenia FB 1 i zwiększenie komórkowego stężenia substratów dla syntazy ceramidowej. Również szybkość usuwania nagromadzonej sfinganiny i sfingozyny będzie miała wpływ na detoksykację. Informacje na temat metabolizmu i biotransformacji FB 1 są bardzo skąpe. Jednak metabolizm najprawdopodobniej zachodzi w jelitach, ponieważ częściowo zhydrolizowany i całkowicie zhydrolizowany FB 1 został odzyskany w kale, ale nie w żółci koczkodanów. Biodostępność FB 1 można zmniejszyć przez traktowanie skażonej fumonizyną kukurydzy glukomannanami wyekstrahowanymi ze ściany komórkowej drożdży Saccharomyces cerevisiae. Te polisacharydy są zdolne do wiązania niektórych mykotoksyn i mają 67% zdolność wiązania fumonizyn.