Maurotoksyna

Struktura białka NMR maurotoksyny, ilustrująca fluktuacje stanu natywnego białka w roztworze. Szkielet białka pokazano na czerwono, węgle alfa ośmiu reszt cysteiny na zielono, a mostki dwusiarczkowe na żółto. Porównaj łączność wiązań dwusiarczkowych z HsTx1 poniżej.

Białkowa struktura NMR HsTx1, toksyny skorpiona z kanoniczną łącznością wiązań dwusiarczkowych.

Maurotoksyna (w skrócie MTX) to toksyna peptydowa z jadu tunezyjskiego skorpiona chaktoidalnego Scorpio maurus palmatus , z którego została po raz pierwszy wyizolowana i od której substancja chemiczna wzięła swoją nazwę. Działa poprzez blokowanie kilku typów kanałów potasowych bramkowanych napięciem .

Chemia

Maurotoksyna jest peptydem złożonym z 34 aminokwasów (sekwencja VSCTGSKDCYAPCRKQTGCPNAKCINKSCKCYGC) usieciowanym czterema mostkami dwusiarczkowymi (Cys3-Cys24, Cys9-Cys29, Cys13-Cys19, Cys31-Cys34), o nietypowym schemacie organizacji w porównaniu z innymi toksynami skorpiona; w tym niezwykłym parowaniu cysteiny może pośredniczyć obecność sąsiednich prolin . Peptyd zawiera helisę alfa połączoną dwoma mostkami dwusiarczkowymi z dwuniciowym antyrównoległym arkuszem beta .

Cel

Toksyny skorpiona stanowią największą grupę blokerów kanałów potasowych (K ⁺ ) i są użytecznymi sondami farmakologicznymi do badania kanałów jonowych i ich funkcji.

Maurotoksyna (MTX) blokuje różne kanały K ⁺ :

• Apamina -wrażliwe na małe przewodnictwo Ca ²⁺ - aktywowane kanały K ⁺ (SK)
• Przewodnictwo pośrednie Ca ²⁺ - aktywowane kanały K ^{+ (IK)}
• Kilka typów kanałów potasowych bramkowanych napięciem (Kv1.1, Kv1.2, Kv1.3 i shaker B)

Cechy strukturalne i farmakologiczne MTX sugerują, że MTX należy do nowej klasy naturalnych blokerów kanału K ^{+ , strukturalnie pośrednich między} rodzinami toksyn Na ⁺ (60–70 reszt i cztery mostki dwusiarczkowe) i K ^{+ (mniej niż 40 reszt i} trzy mostki dwusiarczkowe).

K ^{+ (IK) aktywowany przez Ca2 +} o pośrednim przewodnictwie występuje w tkankach obwodowych, w tym w nabłonku wydzielniczym i komórkach krwi . Ważną fizjologiczną rolą kanału IK jest pomoc w utrzymaniu dużych gradientów elektrycznych dla przedłużonego transportu jonów, takich jak Ca2 ⁺ , który kontroluje proliferację limfocytów T (komórek T). Zatem blokery IK mogą być potencjalnymi środkami immunosupresyjnymi do leczenia zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit i stwardnienie rozsiane).

Sposób działania

MTX zamyka obszar porów różnych kanałów potasowych (Kv1.2, IKCa1, Kv1.3) poprzez ustanowienie silnych oddziaływań między jego resztą lizyny -23 a motywem glicyna - tyrozyna - glicyna - asparaginian (GYGD) kanału. MTX blokuje zatem kanały, wiążąc się w zewnętrznym przedsionku porów, blokując szlak przewodzenia jonów. Chociaż Kv1.1, Kv1.2 i Kv1.3 mają bardzo podobną strukturę porów, wykazują różną wrażliwość farmakologiczną na MTX.

1. Carlier, E. i in. , Wpływ maurotoksyny, toksyny z czterema mostkami dwusiarczkowymi z chaktoidalnego skorpiona Scorpio maurus, na kanały Shaker K +. J Pept Res, 2000. 55(6): s. 419–27.
2. Castle, NA i in. , Maurotoksyna: silny inhibitor kanałów potasowych aktywowanych Ca2+ o średniej przewodności. Mol Pharmacol, 2003. 63(2): s. 409–18.
3. Fu, W. i in. , Symulacje dynamiki Browna rozpoznawania maurotoksyny toksyny skorpiona za pomocą bramkowanych napięciem kanałów jonowych potasu. Biophys J, 2002. 83(5): s. 2370–85.
4. Jensen, BS i in. , Kanał K+ aktywowany Ca2+ o pośrednim przewodnictwie: możliwy cel supresji immunologicznej. Expert Opin Ther Targets, 2002. 6(6): s. 623–36.
5. Kharrat, R. i in. , Synteza chemiczna i charakterystyka maurotoksyny, krótkiej toksyny skorpiona z czterema mostkami dwusiarczkowymi, która działa na kanały K +. Eur J Biochem, 1996. 242(3): str. 491–8.
6. M'Barek, S. i in. , Maurotoksyna z ograniczonym standardowym mostkiem dwusiarczkowym: innowacyjna strategia syntezy chemicznej, farmakologii i dokowania na kanałach K +. J Biol Chem, 2003. 278(33): str. 31095–104.
7. Rochat H. i in. , Maurotoksyna, toksyna skorpiona z czterema mostkami dwusiarczkowymi działająca na kanały K+. Toxicon, 1998. 36(11): s. 1609-11.
8. Visan, V. i in. , Mapowanie miejsc wiązania maurotoksyn na kanałach hKv1.2, hKv1.3 i hIKCa1. Mol Pharmacol, 2004. 66(5): s. 1103–12.