Meflochina
-mefloquine.svg) | |
-mefloquine_ball-and-stick_model.png) | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Lariam, Mefakin, Mefliam i inni |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a603030 |
| Dane licencyjne |
|
| Kategoria ciąży |
|
Drogi podania |
Ustami |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Metabolizm | Rozległa wątroba ; główny metabolit jest nieaktywny |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | 2 do 4 tygodni |
| Wydalanie | Głównie żółć i kał; mocz (9% jako niezmieniony lek, 4% jako główny metabolit) |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| Bank Leków | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 17 H 16 F 6 N 2 O |
| Masa cząsteczkowa | 378,318 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| Chiralność | Mieszanina racemiczna |
| |
| |
  (co to jest?)
| |
Meflochina , sprzedawana między innymi pod marką Lariam , jest lekiem stosowanym w zapobieganiu lub leczeniu malarii . W przypadku stosowania zapobiegawczego zwykle rozpoczyna się przed potencjalnym narażeniem i kontynuuje przez kilka tygodni po potencjalnym narażeniu. Może być stosowany w leczeniu łagodnej lub umiarkowanej malarii, ale nie jest zalecany w przypadku ciężkiej malarii. Przyjmuje się go doustnie .
Częste działania niepożądane obejmują wymioty, biegunkę, bóle głowy, zaburzenia snu i wysypkę. Poważne działania niepożądane obejmują potencjalnie długoterminowe problemy ze zdrowiem psychicznym, takie jak depresja , halucynacje i lęk oraz neurologiczne skutki uboczne, takie jak zaburzenia równowagi , drgawki i dzwonienie w uszach . Dlatego nie jest zalecany u osób z problemami ze zdrowiem psychicznym lub epilepsją w wywiadzie . Wydaje się, że jest bezpieczny w czasie ciąży i karmienia piersią .
Meflochina została opracowana przez armię Stanów Zjednoczonych w latach 70. XX wieku i weszła do użytku w połowie lat 80. Znajduje się na Liście Podstawowych Leków Światowej Organizacji Zdrowia . Jest dostępny jako lek generyczny .
Zastosowania medyczne
Meflochinę stosuje się zarówno w zapobieganiu, jak i leczeniu niektórych postaci malarii.
Zapobieganie malarii
Meflochina jest przydatna w zapobieganiu malarii na wszystkich obszarach, z wyjątkiem tych, w których pasożyty mogą wykazywać oporność na wiele leków, i jest jednym z kilku leków przeciwmalarycznych zalecanych w tym celu przez Amerykańskie Centra Kontroli i Zapobiegania Chorobom . Jest również zalecany przez Infectious Disease Society of America w profilaktyce malarii jako środek pierwszego lub drugiego rzutu, w zależności od wzorców oporności malarii występującej w odwiedzanym regionie geograficznym. Zwykle przyjmuje się go na jeden do dwóch tygodni przed wejściem na obszar z malarią. doksycyklina i atowakwon/proguanil zapewniają ochronę w ciągu jednego do dwóch dni i mogą być lepiej tolerowane. Jeśli osoba zachoruje na malarię pomimo profilaktyki meflochiną, zastosowanie w leczeniu halofantryny i chininy może być nieskuteczne.
Leczenie malarii
Meflochina jest stosowana w leczeniu wrażliwej na chlorochinę lub opornej na chlorochinę malarii Plasmodium falciparum i jest uważana za rozsądną alternatywę dla nieskomplikowanej opornej na chlorochinę malarii Plasmodium vivax . Jest to jeden z kilku leków zalecanych przez amerykańskie Centra Kontroli i Prewencji Chorób. Nie jest zalecany przy ciężkich infekcjach malarią, szczególnie infekcjach wywołanych przez P. falciparum , które należy leczyć dożylnymi lekami przeciwmalarycznymi . Meflochina nie likwiduje pasożytów w fazie wątrobowej choroby, a osoby z nią przez P. vivax powinna być leczona drugim lekiem skutecznym w fazie wątrobowej, takim jak prymachina .
Oporność na meflochinę
Oporność na meflochinę jest powszechna wokół zachodniej granicy w Kambodży i innych częściach Azji Południowo-Wschodniej. Mechanizm oporności polega na zwiększeniu Pfmdr1 .
Niekorzystne skutki
Częste działania niepożądane obejmują wymioty, biegunkę, bóle głowy i wysypkę. Ciężkie działania niepożądane wymagające hospitalizacji są rzadkie, ale obejmują problemy ze zdrowiem psychicznym, takie jak depresja , omamy , niepokój i neurologiczne działania niepożądane, takie jak słaba równowaga , drgawki i dzwonienie w uszach . Dlatego meflochina nie jest zalecana osobom z zaburzeniami psychicznymi lub padaczką w wywiadzie .
Neurologia i psychiatria
W 2013 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) dodała ostrzeżenie w ramce do etykiety recepty meflochiny dotyczące potencjalnych neuropsychiatrycznych skutków ubocznych, które mogą utrzymywać się nawet po zaprzestaniu podawania leku. W 2013 roku FDA stwierdziła, że „Neurologiczne skutki uboczne mogą wystąpić w dowolnym momencie podczas używania leku i mogą utrzymywać się przez miesiące lub lata po zaprzestaniu przyjmowania leku lub mogą być trwałe”. Skutki neurologiczne obejmują zawroty głowy , utratę równowagi, drgawki i szum w uszach . Efekty psychiczne obejmują koszmary senne , omamy wzrokowe , omamy słuchowe , niepokój , depresja , nietypowe zachowanie i myśli samobójcze .
Zdarzenia ośrodkowego układu nerwowego wymagające hospitalizacji występują u około jednej na 10 000 osób przyjmujących meflochinę w celu zapobiegania malarii, z łagodniejszymi zdarzeniami ( np . Kiedy do oceny zdarzeń niepożądanych stosuje się pewną miarę subiektywnej dotkliwości, około 11–17% podróżnych jest do pewnego stopnia niezdolnych do pracy.
Sercowy
Meflochina może powodować zaburzenia rytmu serca widoczne na elektrokardiogramach . Łączenie meflochiny z innymi lekami, które powodują podobne efekty, takimi jak chinina lub chinidyna , może nasilać te efekty. Łączenie meflochiny z halofantryną może powodować znaczne wydłużenie odstępów QTc .
Przeciwwskazania
Meflochina jest przeciwwskazana u osób z napadami padaczkowymi w wywiadzie lub zaburzeniami psychicznymi w niedawnej historii.
Ciąża i karmienie piersią
Dostępne dane sugerują, że meflochina jest bezpieczna i skuteczna do stosowania przez kobiety w ciąży we wszystkich trymestrach ciąży i jest szeroko stosowana w tym wskazaniu. Wydaje się, że u kobiet w ciąży meflochina stwarza minimalne ryzyko dla płodu i nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych lub poronień. Jednak w porównaniu z innymi schematami chemioprofilaktyki malarii mefloqinon może powodować więcej skutków ubocznych u podróżujących niebędących w ciąży.
Meflochina jest również bezpieczna i skuteczna do stosowania podczas karmienia piersią, chociaż w mleku matki pojawia się w niskich stężeniach. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zezwala na stosowanie meflochiny w drugim i trzecim trymestrze ciąży, a stosowanie w pierwszym trymestrze nie nakazuje przerwania ciąży.
Farmakologia
Eliminacja
Meflochina jest metabolizowana głównie w wątrobie. Jego eliminacja u osób z zaburzeniami czynności wątroby może być przedłużona, co skutkuje zwiększeniem stężenia w osoczu i zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Średni okres półtrwania meflochiny w osoczu w fazie eliminacji wynosi od dwóch do czterech tygodni. Całkowity klirens odbywa się przez wątrobę, a głównym sposobem wydalania jest żółć i kał, w przeciwieństwie do zaledwie 4% do 9% wydalanych z moczem. Podczas długotrwałego stosowania okres półtrwania w osoczu pozostaje niezmieniony.
Podczas długotrwałego stosowania meflochiny należy wykonać badania czynnościowe wątroby. Podczas leczenia meflochiną należy unikać spożywania alkoholu.
Chemia
W szczególności jest stosowany jako chlorowodorek meflochiny.
Meflochina jest chiralną cząsteczką z dwoma asymetrycznymi centrami węglowymi, co oznacza, że ma cztery różne stereoizomery . Lek jest obecnie produkowany i sprzedawany jako racemat enancjomerów ( R , S ) i ( S , R ) przez szwajcarską firmę farmaceutyczną Hoffman-LaRoche . firma. W zasadzie to dwa leki w jednym. Stężenia (-)-enancjomeru w osoczu są znacznie wyższe niż te dla (+)-enancjomeru, a farmakokinetyka między dwoma enancjomerami jest znacząco różna. (+)-enancjomer ma krótszy okres półtrwania niż (-)-enancjomer.
Historia
Mefloquine została opracowana w Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) w latach 70., krótko po zakończeniu wojny w Wietnamie. Meflochina była numerem 142 490 z łącznie 250 000 związków przeciwmalarycznych przebadanych podczas badania.
Mefloquine było pierwszym przedsięwzięciem publiczno-prywatnym (PPV) między Departamentem Obrony USA a firmą farmaceutyczną. Firma WRAIR przekazała wszystkie dane z badań klinicznych I i II fazy do firm Hoffman-LaRoche i Smith Kline . Zatwierdzenie przez FDA jako leku na malarię było szybkie. Przede wszystkim pominięto badania III fazy dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji.
Lek został po raz pierwszy zatwierdzony w Szwajcarii w 1984 roku przez firmę Hoffmann-LaRoche, która wprowadziła go na rynek pod nazwą Lariam .
Jednak meflochina nie została zatwierdzona przez FDA do stosowania profilaktycznego aż do 1989 roku. Zatwierdzenie to opierało się głównie na przestrzeganiu zaleceń, podczas gdy przeoczono bezpieczeństwo i tolerancję. Ze względu na bardzo długi okres półtrwania leku, Centers for Disease Control pierwotnie zalecało dawkę meflochiny 250 mg co dwa tygodnie; spowodowało to jednak niedopuszczalnie wysoki wskaźnik malarii u Korpusu Pokoju , którzy brali udział w badaniu zatwierdzającym, więc schemat leczenia zmieniono na raz w tygodniu.
Do 1991 roku Hoffman sprzedawał lek na całym świecie.
W 1992 roku UNITAF kanadyjskim żołnierzom masowo przepisywano ten lek .
Do 1994 roku lekarze zauważyli „poważne psychiatryczne skutki uboczne obserwowane podczas profilaktyki i leczenia meflochiną” i zalecili, aby „brak przeciwwskazań i niewielkie skutki uboczne podczas początkowego kursu meflochiny zostały potwierdzone przed przepisaniem kolejnego kursu”. Inni lekarze ze Szpitala Uniwersyteckiego w Zurychu odnotowali w przypadku „47-letniego, wcześniej zdrowego japońskiego turysty”, który miał poważne neuropsychiatryczne skutki uboczne leku, który
Neuropsychiatryczne skutki uboczne meflochiny, leku przeciwmalarycznego, są dobrze udokumentowane. Należą do nich niepokój, depresja, halucynacje, ostra psychoza i drgawki. Częstość występowania tych działań niepożądanych wynosi 1 na 13 000 w przypadku stosowania profilaktycznego i 1 na 250 w przypadku stosowania terapeutycznego.
Pierwsze randomizowane, kontrolowane badanie na mieszanej populacji przeprowadzono w 2001 roku. Profilaktykę meflochiny porównano z profilaktyką atowakwonu-proguanilu . Około 67% uczestników w ramieniu meflochiny zgłosiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, w porównaniu z 71% w ramieniu atowakwon-proguanil. W ramieniu meflochiny 5% użytkowników zgłosiło ciężkie zdarzenia wymagające pomocy medycznej, w porównaniu z 1,2% w ramieniu atowakwonu-proguanilu.
W sierpniu 2009 roku firma Roche zaprzestała sprzedaży Lariam w Stanach Zjednoczonych.
Emerytowany żołnierz Johnny Mercer , który później został mianowany ministrem do spraw weteranów przez Borisa Johnsona , powiedział w 2015 roku, że otrzymywał „list mniej więcej raz lub dwa razy w tygodniu” o złych skutkach narkotyku. W lipcu 2016 roku firma Roche wycofała tę markę z rynku w Irlandii.
Wojskowy
W 2006 roku australijskie wojsko uznało meflochinę za „lek trzeciego rzutu”, aw ciągu pięciu lat od 2011 roku lek przepisano tylko 25 żołnierzom i to tylko w przypadkach nietolerancji innych alternatyw. W latach 2001-2012 16 000 kanadyjskich żołnierzy wysłanych do Afganistanu otrzymało lek profilaktycznie. W 2013 roku armia amerykańska zakazała używania meflochiny przez swoje siły specjalne, takie jak Zielone Berety . Jesienią 2016 r. armia brytyjska poszła w ich ślady po tym, jak dochodzenie parlamentarne w tej sprawie wykazało, że może ona powodować trwałe skutki uboczne i uszkodzenia mózgu.
Na początku grudnia 2016 r. niemieckie ministerstwo obrony usunęło meflochinę z listy leków, które miałoby dostarczać żołnierzom.
Jesienią 2016 r. Kanadyjski generał chirurg , generał brygady Hugh Colin MacKay powiedział komisji parlamentarnej, że błędna nauka potwierdza twierdzenie, że lek ma nieusuwalne szkodliwe skutki uboczne. Ekspert z Health Canada, Barbara Raymond, powiedziała tej samej komisji, że dowody, które przeczytała, nie potwierdziły wniosku o trwałych skutkach ubocznych. Kanadyjscy żołnierze, którzy brali meflochinę podczas rozmieszczania za granicą, twierdzili, że mają ciągłe problemy ze zdrowiem psychicznym.
W 2020 roku Ministerstwo Obrony Wielkiej Brytanii (MON) przyznało się do naruszenia obowiązków dotyczących stosowania meflochiny. przyznając się do licznych przypadków braku oceny ryzyka i ostrzegając przed potencjalnymi skutkami ubocznymi leku.
Badania
W czerwcu 2010 roku pojawił się pierwszy opis przypadku postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii skutecznie leczonej meflochiną. Meflochina może również działać przeciwko wirusowi JC . Podanie meflochiny wydawało się eliminować wirusa z organizmu pacjenta i zapobiegło dalszemu pogorszeniu stanu neurologicznego.
Meflochina zmienia cholinergiczną transmisję synaptyczną zarówno poprzez działania postsynaptyczne, jak i presynaptyczne. Działanie postsynaptyczne polegające na hamowaniu acetylocholinoesterazy zmienia transmisję w synapsach w mózgu.
Dalsza lektura
- Chen LH, Wilson ME, Schlagenhauf P (maj 2007). „Kontrowersje i nieporozumienia w chemioprofilaktyce malarii dla podróżnych” . JAMA . 297 (20): 2251–63. doi : 10.1001/jama.297.20.2251 . PMID 17519415 .
- Schlagenhauf P, Adamcova M, Regep L, Schaerer MT, Rhein HG (grudzień 2010). „Pozycja meflochiny jako chemioprofilaktyki malarii XXI wieku” . Policzkowy. J. _ 9 : 357. doi : 10.1186/1475-2875-9-357 . PMC 3224336 . PMID 21143906 .
Linki zewnętrzne
- „Meflochina” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
| Biblioteki Narodowe | |
|---|---|
| Inny | |
