Fazy badań klinicznych
Fazy badań klinicznych to etapy, w których naukowcy przeprowadzają eksperymenty z interwencją zdrowotną w celu uzyskania wystarczających dowodów na proces uważany za skuteczny jako leczenie . W przypadku opracowywania leków fazy kliniczne rozpoczynają się od testów bezpieczeństwa leku na kilku osobach , a następnie rozszerzają się na wielu uczestników badania (potencjalnie dziesiątki tysięcy), aby określić, czy leczenie jest skuteczne. Prowadzone są badania kliniczne nad kandydatami na leki, na szczepionki , nowymi wyroby medyczne i nowe testy diagnostyczne .
Streszczenie
Badania kliniczne testujące potencjalne produkty medyczne są zwykle podzielone na cztery fazy. Proces opracowywania leku zwykle przebiega przez wszystkie cztery fazy przez wiele lat. Jeśli lek pomyślnie przejdzie przez fazy I, II i III, zwykle zostanie zatwierdzony przez krajowy organ regulacyjny do stosowania w populacji ogólnej. Badania fazy IV to badania „postmarketingowe” lub „obserwacyjne” prowadzone w celu monitorowania bezpieczeństwa przez kilka lat.
| Faza | Główny cel | Dawka | Monitor pacjenta | Typowa liczba uczestników | Wskaźnik sukcesu | Notatki |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Przedkliniczne |
Testowanie leku na osobach innych niż ludzie w celu zebrania informacji o skuteczności , toksyczności i farmakokinetyce | Nieograniczony | Badacz naukowy | Żadnych osobników ludzkich, tylko in vitro i in vivo | Obejmuje badania na organizmach modelowych . Można również zastosować ludzkie unieśmiertelnione linie komórkowe i inne ludzkie tkanki. | |
| Faza 0 |
Farmakokinetyka ; zwłaszcza biodostępność po podaniu doustnym i okres półtrwania leku | Mały, subterapeutyczny | Badacz kliniczny | 10 osób | Często pomijany w fazie I. | |
| Faza I |
Zakres dawek na zdrowych ochotnikach dla bezpieczeństwa | Często subterapeutyczne, ale z rosnącymi dawkami | Badacz kliniczny | 20–100 normalnych, zdrowych ochotników (lub chorych na raka na leki przeciwnowotworowe) | Około. 52% | Określa, czy lek jest bezpieczny w celu sprawdzenia skuteczności. |
| etap II |
Testowanie leku na uczestnikach w celu oceny skuteczności i skutków ubocznych | Dawka terapeutyczna | Badacz kliniczny | 100–300 uczestników z określoną chorobą | Około. 28,9% | Określa, czy lek może mieć jakąkolwiek skuteczność; w tym momencie nie zakłada się, że lek ma jakikolwiek efekt terapeutyczny |
| Faza III |
Testowanie leku na uczestnikach w celu oceny skuteczności, skuteczności i bezpieczeństwa | Dawka terapeutyczna | Badacz kliniczny i lekarz osobisty | 300-3000 osób z określoną chorobą | 57,8% | Określa efekt terapeutyczny leku; w tym momencie zakłada się, że lek ma pewien efekt |
| Faza IV |
Publiczny nadzór po wprowadzeniu do obrotu | Dawka terapeutyczna | Lekarz osobisty | Każdy, kto szuka leczenia u lekarza | Nie dotyczy | Monitoruj efekty długoterminowe |
Badania przedkliniczne
Przed podjęciem prób klinicznych potencjalnego leku, szczepionki, urządzenia medycznego lub testu diagnostycznego, kandydat na produkt jest szeroko testowany w badaniach przedklinicznych . Takie badania obejmują in vitro ( probówki lub hodowla komórkowa ) i in vivo ( model zwierzęcy ) z zastosowaniem szerokozakresowych dawek badanego środka w celu uzyskania wstępnej skuteczności , toksyczności i farmakokinetyki Informacja. Takie testy pomagają twórcy w podjęciu decyzji, czy potencjalny lek ma wartość naukową do dalszego rozwoju jako nowy lek do celów badawczych .
Faza 0
Faza 0 to najnowsze oznaczenie opcjonalnych badań eksploracyjnych prowadzonych zgodnie z wytycznymi amerykańskiej Agencji ds . Badania fazy 0 są również znane jako mikrodozowania u ludzi i mają na celu przyspieszenie rozwoju obiecujących leków lub środków obrazujących poprzez bardzo wczesne ustalenie, czy lek lub środek zachowuje się u ludzi, jak oczekiwano na podstawie badań przedklinicznych. Charakterystyczne cechy badań fazy 0 obejmują podawanie pojedynczych dawek subterapeutycznych badanego leku niewielkiej liczbie osób (10 do 15) w celu zebrania wstępnych danych na temat działania środka farmakokinetyka (co organizm robi z lekami).
Badanie fazy 0 nie daje danych na temat bezpieczeństwa ani skuteczności, ponieważ z definicji jest to dawka zbyt niska, aby wywołać jakikolwiek efekt terapeutyczny. Firmy opracowujące leki przeprowadzają badania fazy 0 w celu uszeregowania kandydatów na leki w celu podjęcia decyzji, który ma najlepsze farmakokinetyczne u ludzi i który można dalej rozwijać. Umożliwiają podejmowanie decyzji typu „odejść/nie” w oparciu o odpowiednie modele ludzkie, zamiast polegać na czasami niespójnych danych dotyczących zwierząt.
Faza I
Próby fazy I były wcześniej określane jako „badania pierwszego człowieka”, ale w latach 90. dziedzina ta ogólnie przeszła do neutralnego pod względem płci wyrażenia językowego „pierwszy na człowieku”; te próby są pierwszym etapem testów na ludziach. Mają one na celu przetestowanie bezpieczeństwa, skutków ubocznych, najlepszej dawki i metody formułowania leku. Badania fazy I nie są randomizowane, a zatem są podatne na błąd selekcji .
Zwykle rekrutowana jest niewielka grupa 20–100 zdrowych ochotników. Badania te są często przeprowadzane w klinice badań klinicznych, gdzie pacjent może być obserwowany przez personel zatrudniony w pełnym wymiarze godzin. Te kliniki badań klinicznych są często prowadzone przez kontraktowe organizacje badawcze (CRO), które prowadzą te badania w imieniu firm farmaceutycznych lub innych badaczy. Osobnik, który otrzymuje lek, jest zwykle obserwowany, dopóki nie minie kilka okresów półtrwania leku. Ta faza ma na celu ocenę bezpieczeństwa (nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii ), tolerancji, farmakokinetyki i farmakodynamiki leku. Próby fazy I zwykle obejmują ustalanie zakresu dawek , zwane również badaniami zwiększania dawki, tak aby można było znaleźć najlepszą i najbezpieczniejszą dawkę oraz aby odkryć punkt, w którym związek jest zbyt trujący, aby można go było podać. Badany zakres dawek będzie zazwyczaj ułamkiem [ określić ilościowo ] dawki, która spowodowała szkody w testach na zwierzętach . Badania fazy I najczęściej obejmują zdrowych ochotników. Istnieją jednak pewne okoliczności, w których wykorzystuje się pacjentów klinicznych, takich jak pacjenci z nieuleczalnym rakiem lub HIV a leczenie może spowodować chorobę u zdrowych osób. Badania te są zwykle prowadzone w ściśle kontrolowanych klinikach zwanych CPU (Central Pharmacological Units), gdzie uczestnicy otrzymują całodobową opiekę medyczną i nadzór. Oprócz wspomnianych wcześniej niezdrowych osób, „pacjenci, którzy zwykle już próbowali i nie ulepszyli istniejących standardowych terapii”, mogą również uczestniczyć w badaniach fazy I. Wolontariuszom wypłacana jest zmienna opłata za niedogodności za czas spędzony w centrum wolontariatu.
Przed rozpoczęciem badania I fazy sponsor musi złożyć wniosek o dopuszczenie nowego leku do FDA, wyszczególniając wstępne dane dotyczące leku zebrane z modeli komórkowych i badań na zwierzętach.
Badania fazy I można dalej podzielić:
- Pojedyncza rosnąca dawka (faza Ia)
- W badaniach z pojedynczą rosnącą dawką, małym grupom pacjentów podaje się pojedynczą dawkę leku, podczas gdy są oni obserwowani i badani przez pewien czas w celu potwierdzenia bezpieczeństwa. Zwykle niewielka liczba uczestników, zwykle trzech, jest wprowadzana sekwencyjnie w określonej dawce. Jeśli nie wykazują żadnych niepożądanych skutków ubocznych, a dane farmakokinetyczne są w przybliżeniu zgodne z przewidywanymi bezpiecznymi wartościami, dawka jest zwiększana, a następnie nowa grupa pacjentów otrzymuje wyższą dawkę. W przypadku zaobserwowania niedopuszczalnej toksyczności u któregokolwiek z trzech uczestników, dodatkowa liczba uczestników, zwykle trzech, jest leczona tą samą dawką. Jest to kontynuowane do momentu osiągnięcia wcześniej obliczonych poziomów bezpieczeństwa farmakokinetycznego lub pojawienia się niemożliwych do zniesienia skutków ubocznych (w którym to momencie mówi się, że lek osiągnął maksymalna tolerowana dawka (MTD)). W przypadku zaobserwowania dodatkowej niedopuszczalnej toksyczności zwiększanie dawki zostaje przerwane i ta dawka lub być może poprzednia dawka zostaje uznana za dawkę maksymalnie tolerowaną. Ten konkretny projekt zakłada, że maksymalna tolerowana dawka występuje, gdy około jedna trzecia uczestników doświadcza niedopuszczalnej toksyczności. Istnieją odmiany tego projektu, ale większość z nich jest podobna.
- Wielokrotna dawka rosnąca (faza Ib)
- Badania z wielokrotnymi rosnącymi dawkami badają farmakokinetykę i farmakodynamikę wielokrotnych dawek leku, patrząc na bezpieczeństwo i tolerancję. W tych badaniach grupa pacjentów otrzymuje wiele małych dawek leku, podczas gdy próbki (krwi i innych płynów) są pobierane w różnych punktach czasowych i analizowane w celu uzyskania informacji o tym, jak lek jest przetwarzany w organizmie. Dawka jest następnie zwiększana dla kolejnych grup, aż do wcześniej określonego poziomu.
- Efekt pożywienia
- Krótka próba mająca na celu zbadanie różnic we wchłanianiu leku przez organizm, spowodowanych jedzeniem przed podaniem leku. Studia te są zazwyczaj prowadzone jako badanie krzyżowe , w którym ochotnikom podano dwie identyczne dawki leku na czczo i po jedzeniu.
etap II
Po określeniu dawki lub zakresu dawek kolejnym celem jest ocena, czy lek ma jakąkolwiek aktywność biologiczną lub efekt. Badania fazy II prowadzone są na większych grupach (50–300 osób) i mają na celu ocenę działania leku, a także kontynuację oceny bezpieczeństwa fazy I na większej grupie ochotników i pacjentów. Testy genetyczne są powszechne, zwłaszcza gdy istnieją dowody na zmienność tempa metabolizmu. Kiedy proces opracowywania nowego leku kończy się niepowodzeniem, zwykle ma to miejsce podczas badań fazy II, kiedy okazuje się, że lek nie działa zgodnie z planem lub ma działanie toksyczne.
Studia II fazy dzielą się czasem na Fazę IIa i Fazę IIb. Nie ma formalnej definicji tych dwóch podkategorii, ale ogólnie:
- Badania fazy IIa to zazwyczaj badania pilotażowe mające na celu wykazanie skuteczności klinicznej lub aktywności biologicznej (badania typu „proof of concept”);
- Badania fazy IIb określają optymalną dawkę, przy której lek wykazuje aktywność biologiczną przy minimalnych skutkach ubocznych (badania „określonej dawki”).
Projekt próbny
Niektóre badania fazy II są zaprojektowane jako serie przypadków , demonstrujące bezpieczeństwo i działanie leku na wybranej grupie uczestników. Inne badania fazy II są zaprojektowane jako randomizowane badania kontrolowane , w których niektórzy pacjenci otrzymują lek/wyrób, a inni otrzymują placebo /leczenie standardowe. Randomizowane badania fazy II obejmują znacznie mniej pacjentów niż randomizowane badania fazy III.
Przykład: projekt raka
W pierwszym etapie badacz próbuje wykluczyć leki, które nie mają żadnej lub mają niewielką aktywność biologiczną. Na przykład badacz może określić, że lek musi wykazywać minimalny poziom aktywności, powiedzmy u 20% uczestników. Jeśli szacowany poziom aktywności jest mniejszy niż 20%, badacz decyduje się nie rozważać dalszego stosowania tego leku, przynajmniej nie w tej maksymalnej tolerowanej dawce. Jeśli szacowany poziom aktywności przekroczy 20%, badacz doda więcej uczestników, aby uzyskać lepsze oszacowanie wskaźnika odpowiedzi. Typowe badanie mające na celu wykluczenie 20% lub niższego wskaźnika odpowiedzi obejmuje 14 uczestników. Jeśli nie zaobserwowano żadnej odpowiedzi u pierwszych 14 uczestników, uważa się, że lek nie ma 20% lub wyższego poziomu aktywności. Liczba dodanych dodatkowych uczestników zależy od pożądanego stopnia precyzji, ale waha się od 10 do 20. Zatem typowe badanie fazy II raka może obejmować mniej niż 30 osób, aby oszacować wskaźnik odpowiedzi.
Skuteczność kontra skuteczność
Kiedy badanie ocenia skuteczność, sprawdza się, czy lek podawany w określony sposób opisany w badaniu może wpłynąć na wynik będący przedmiotem zainteresowania (np. rozmiar guza) w wybranej populacji (np. pacjenci z rakiem bez innych toczących się chorób). Kiedy badanie ocenia skuteczność, określa, czy leczenie wpłynie na chorobę. W badaniu skuteczności istotne jest, aby uczestnicy byli traktowani tak, jak byliby traktowani, gdyby leczenie było przepisywane w rzeczywistej praktyce. Oznaczałoby to, że w badaniu nie powinno być żadnych aspektów mających na celu zwiększenie przestrzegania zaleceń w porównaniu z tymi, które miałyby miejsce w rutynowej praktyce klinicznej. Wyniki badań skuteczności mają również bardziej ogólne zastosowanie niż w większości badań skuteczności (na przykład czy pacjent czuje się lepiej, rzadziej trafia do szpitala lub żyje dłużej w badaniach skuteczności, w przeciwieństwie do lepszych wyników testów lub niższej liczby komórek w badaniach skuteczności). Zwykle istnieje mniej ścisła kontrola typu uczestników, których należy włączyć do badań skuteczności niż do badań skuteczności, ponieważ badaczy interesuje, czy lek będzie miał szerokie działanie w populacji pacjentów z tą chorobą.
Wskaźnik sukcesu
Historycznie programy kliniczne fazy II charakteryzowały się najniższym wskaźnikiem sukcesu z czterech faz rozwoju. W 2010 roku odsetek badań fazy II, które przeszły do fazy III, wynosił 18%, a tylko 31% kandydatów rozwojowych przeszło z fazy II do fazy III, w dużym badaniu badań przeprowadzonych w latach 2006–2015.
Faza III
Ta faza ma na celu ocenę skuteczności nowej interwencji, a tym samym jej wartości w praktyce klinicznej. Badania fazy III to wieloośrodkowe badania z randomizacją i grupą kontrolną na dużych grupach pacjentów (300–3000 lub więcej w zależności od badanej choroby/stanu medycznego) i mają na celu ostateczną ocenę skuteczności leku w porównaniu z obecnym „złotym standardem” leczenia. Ze względu na swoją wielkość i stosunkowo długi czas trwania badania fazy III są najdroższymi, najbardziej czasochłonnymi i trudnymi do zaprojektowania i przeprowadzenia badaniami, zwłaszcza w terapiach przewlekłych warunki medyczne. Badania fazy III dotyczące schorzeń lub chorób przewlekłych często mają krótki okres obserwacji w celu oceny, w stosunku do okresu czasu, w którym interwencja może być stosowana w praktyce. Nazywa się to czasem „fazą przed wprowadzeniem na rynek”, ponieważ w rzeczywistości mierzy reakcję konsumentów na lek.
Powszechną praktyką jest, że niektóre badania fazy III będą kontynuowane w czasie oczekiwania na zgłoszenie regulacyjne przez odpowiednią agencję regulacyjną. Dzięki temu pacjenci mogą nadal otrzymywać potencjalnie ratujące życie leki, dopóki lek nie będzie można uzyskać w drodze zakupu. Inne powody przeprowadzania badań na tym etapie obejmują próby sponsora „rozszerzenia etykiety” (pokazania, że lek działa na dodatkowe typy pacjentów/choroby poza pierwotnym zastosowaniem, dla którego lek został dopuszczony do obrotu), uzyskania dodatkowych danych dotyczących bezpieczeństwa lub wsparcia twierdzeń marketingowych dotyczących leku. Badania w tej fazie są przez niektóre firmy klasyfikowane jako „badania fazy IIIB”.
Chociaż nie jest to wymagane we wszystkich przypadkach, zwykle oczekuje się, że będą co najmniej dwa udane badania fazy III, wykazujące bezpieczeństwo i skuteczność leku, w celu uzyskania zgody odpowiednich agencji regulacyjnych, takich jak FDA (USA) lub EMA ( Unia Europejska ) .
Gdy lek okazał się zadowalający po badaniach fazy III, wyniki badań są zwykle łączone w obszerny dokument zawierający kompleksowy opis metod i wyników badań na ludziach i zwierzętach, procedury wytwarzania, szczegóły receptury i okres przydatności do spożycia. Ten zbiór informacji składa się na „zgłoszenie regulacyjne”, które jest przekazywane do wglądu odpowiednim organom regulacyjnym w różnych krajach. Dokonają przeglądu zgłoszenia i jeśli jest ono do zaakceptowania, udzielą sponsorowi zgody na wprowadzenie leku na rynek.
Większość leków poddawanych badaniom klinicznym fazy III może być sprzedawana zgodnie z normami FDA z odpowiednimi zaleceniami i wytycznymi za pośrednictwem wniosku o nowy lek (NDA) zawierającego wszystkie dane produkcyjne, przedkliniczne i kliniczne. W przypadku jakichkolwiek zgłoszeń działań niepożądanych, leki muszą zostać natychmiast wycofane z rynku. Podczas gdy większość firm farmaceutycznych powstrzymuje się od tej praktyki, nie jest niczym niezwykłym, że wiele leków przechodzi na rynku badania kliniczne III fazy.
Projekt adaptacyjny
Projekt poszczególnych badań może zostać zmieniony w trakcie badania – zwykle podczas fazy II lub III – w celu uwzględnienia wyników pośrednich z korzyścią dla leczenia, dostosowania analizy statystycznej lub wcześniejszego zakończenia nieudanego projektu, procesu zwanego „projektem adaptacyjnym”. Przykładami są próba solidarności Światowej Organizacji Zdrowia z 2020 r. , próba European Discovery i brytyjska próba RECOVERY z udziałem hospitalizowanych osób z ciężką infekcją COVID-19, z których każda stosuje adaptacyjne projekty w celu szybkiej zmiany parametrów próby w miarę pojawiania się wyników eksperymentalnych strategii terapeutycznych.
Projekty adaptacyjne w ramach trwających badań klinicznych fazy II–III nad potencjalnymi lekami mogą skrócić czas trwania badań i obejmować mniejszą liczbę uczestników, prawdopodobnie przyspieszając decyzje o wcześniejszym zakończeniu lub sukcesie oraz koordynując zmiany projektu dla konkretnego badania w jego międzynarodowych lokalizacjach.
Wskaźnik sukcesu
W przypadku szczepionek prawdopodobieństwo sukcesu waha się od 7% w przypadku kandydatów niesponsorowanych przez przemysł do 40% w przypadku kandydatów sponsorowanych przez przemysł.
Przegląd średnich wskaźników powodzenia badań klinicznych na różnych etapach i chorobach w latach 2005-15 z 2019 r. wykazał zakres sukcesu wynoszący 5-14%. Oddzielone według badanych chorób, próby leków na raka zakończyły się sukcesem średnio tylko w 3%, podczas gdy okulistyczne i szczepionki na choroby zakaźne zakończyły się sukcesem w 33%. Próby z użyciem biomarkerów chorobowych , zwłaszcza w badaniach nad rakiem, były bardziej udane niż te, w których nie stosowano biomarkerów.
Przegląd z 2010 roku wykazał, że około 50% kandydatów na leki albo kończy się niepowodzeniem podczas badania fazy III, albo zostaje odrzuconych przez krajową agencję regulacyjną.
Koszt fazy II/III
Kwota pieniędzy wydatkowanych na badania fazy II/III zależy od wielu czynników, z których głównymi czynnikami są badany obszar terapeutyczny i rodzaje procedur klinicznych. Badania fazy II mogą kosztować nawet 20 mln dolarów, a fazy III nawet 53 mln dolarów.
Faza IV
Badanie fazy IV jest również znane jako badanie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu lub badanie monitorowania leku w celu zapewnienia długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności leku, szczepionki, urządzenia lub testu diagnostycznego. Badania fazy IV obejmują nadzór nad bezpieczeństwem ( nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii ) i bieżące wsparcie techniczne leku po uzyskaniu zgody regulacyjnej na sprzedaż. Badania fazy IV mogą być wymagane przez organy regulacyjne lub mogą być podjęte przez firmę sponsorującą z powodów konkurencyjnych (znalezienie nowego rynku dla leku) lub z innych powodów (na przykład lek mógł nie być testowany pod kątem interakcji z innymi lekami lub na pewnych grupach ludności, takich jak kobiety w ciąży, które raczej nie poddają się próbom). Nadzór nad bezpieczeństwem ma na celu wykrycie wszelkich rzadkich lub długotrwałych działań niepożądanych w znacznie większej populacji pacjentów iw dłuższym okresie czasu niż było to możliwe podczas badań klinicznych fazy I-III. Szkodliwe skutki wykryte w badaniach fazy IV mogą skutkować wycofaniem leku z rynku lub ograniczeniem do określonych zastosowań; przykłady obejmują ceriwastatynę (nazwy handlowe Baycol i Lipobay), troglitazon (Rezulin) i rofekoksyb (Vioxx).
Całkowity koszt
Cały proces opracowywania leku, od badań przedklinicznych po marketing, może zająć około 12 do 18 lat i często kosztuje grubo ponad 1 miliard dolarów.