HIV
|
|
| Ludzkie wirusy niedoboru odporności | |
|---|---|
| Skaningowa mikrografia elektronowa HIV-1 (na zielono) pączkująca z hodowanych limfocytów . Liczne okrągłe guzki na powierzchni komórki reprezentują miejsca składania i pączkowania wirionów. | |
| Klasyfikacja naukowa | |
| (nierankingowe): | Wirus |
| królestwo : | Rybowiria |
| Królestwo: | paranawirusy |
| Gromada: | Artverviricota |
| Klasa: | Revtraviricetes |
| Zamówienie: | Orterwirusy |
| Rodzina: | Retroviridae |
| Podrodzina: | Orthoretrovirinae |
| Rodzaj: | Lentiwirus |
| Grupy włączone | |
| Inne lentiwirusy | |
Ludzkie wirusy niedoboru odporności ( HIV ) to dwa gatunki lentiwirusów (podgrupa retrowirusów ), które infekują ludzi. Z biegiem czasu powodują zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), stan, w którym postępująca niewydolność układu odpornościowego umożliwia rozwój zagrażających życiu infekcji oportunistycznych i nowotworów . Bez leczenia średni czas przeżycia po zakażeniu wirusem HIV szacuje się na 9 do 11 lat, w zależności od podtypu HIV.
W większości przypadków HIV jest infekcją przenoszoną drogą płciową i występuje w wyniku kontaktu z krwią , preejakulatem , nasieniem i wydzieliną pochwową lub ich przeniesieniem . Transmisja nieseksualna może wystąpić z zakażonej matki na jej dziecko w czasie ciąży , podczas porodu poprzez kontakt z jej krwią lub wydzieliną pochwową oraz poprzez mleko matki . W tych płynach ustrojowych HIV jest obecny zarówno jako wolne wirusa , jak i wirus w zakażonych komórkach odpornościowych . Badania wykazały (zarówno w przypadku par tej samej, jak i przeciwnej płci), że HIV nie przenosi się podczas stosunku płciowego bez prezerwatywy, jeśli partner zakażony wirusem HIV ma stale niewykrywalne miano wirusa .
HIV zakaża ważne komórki ludzkiego układu odpornościowego, takie jak pomocnicze limfocyty T (szczególnie limfocyty T CD4 + ), makrofagi i komórki dendrytyczne . Zakażenie wirusem HIV prowadzi do niskiego poziomu limfocytów T CD4 + poprzez szereg mechanizmów, w tym piroptozę nieudanie zakażonych limfocytów T, apoptozę niezakażonych komórek przypadkowych, bezpośrednie wirusowe zabijanie zakażonych komórek i zabijanie zakażonych limfocytów T CD4 + przez cytotoksyczne działanie CD8 + limfocyty które rozpoznają zainfekowane komórki. Kiedy liczba limfocytów T CD4 + spada poniżej poziomu krytycznego, odporność komórkowa zostaje utracona, a organizm staje się coraz bardziej podatny na infekcje oportunistyczne, co prowadzi do rozwoju AIDS.
Wirusologia
Klasyfikacja
| Gatunek | Zjadliwość | Zakaźność | Rozpowszechnienie | Domniemane pochodzenie |
|---|---|---|---|---|
| HIV-1 | Wysoki | Wysoki | Światowy | Szympans pospolity |
| HIV-2 | Niżej | Niski | Afryka Zachodnia | Okopcony mangabej |
HIV należy do rodzaju Lentivirus , należącego do rodziny Retroviridae . Lentiwirusy mają wiele wspólnych cech morfologicznych i biologicznych . Wiele gatunków jest zakażonych lentiwirusami, które są charakterystycznie odpowiedzialne za długotrwałe choroby z długim okresem inkubacji . Lentiwirusy są przenoszone jako jednoniciowe , dodatnio sensowne , otoczkowe wirusy RNA . Po wejściu do komórki docelowej wirusowy genom RNA jest przekształcany (poddawany odwrotnej transkrypcji) w dwuniciowy DNA przez kodowany przez wirusa enzym, odwrotną transkryptazę , który jest transportowany wraz z wirusowym genomem w cząstce wirusa. Powstały wirusowy DNA jest następnie importowany do jądra komórkowego i integrowany z komórkowym DNA przez kodowany wirusowo enzym, integrazę i kofaktory gospodarza . Po zintegrowaniu wirus może stać się utajony , pozwalając wirusowi i jego komórce gospodarza uniknąć wykrycia przez układ odpornościowy przez nieokreślony czas. Wirus HIV może pozostawać w stanie uśpienia w organizmie człowieka do dziesięciu lat po pierwotnym zakażeniu; w tym okresie wirus nie powoduje objawów. Alternatywnie, zintegrowany wirusowy DNA może zostać poddany transkrypcji , tworząc nowe genomy RNA i białka wirusowe, przy użyciu zasobów komórki gospodarza, które są pakowane i uwalniane z komórki jako nowe cząsteczki wirusa, które rozpoczną cykl replikacji od nowa.
Scharakteryzowano dwa typy wirusa HIV: HIV-1 i HIV-2. HIV-1 to wirus, który został początkowo odkryty i nazwany zarówno wirusem związanym z limfadenopatią (LAV), jak i ludzkim wirusem T-limfotropowym 3 (HTLV-III). HIV-1 jest bardziej zjadliwy i zakaźny niż HIV-2 i jest przyczyną większości zakażeń wirusem HIV na całym świecie. Niższa zakaźność HIV-2 w porównaniu z HIV-1 oznacza, że mniej osób narażonych na HIV-2 zostanie zakażonych na ekspozycję. Ze względu na stosunkowo słabą zdolność przenoszenia, HIV-2 ogranicza się głównie do Afryki Zachodniej .
Struktura i genom
HIV ma podobną budowę do innych retrowirusów. Ma mniej więcej kształt kulisty i ma średnicę około 120 nm , około 100 000 razy mniejszą objętość niż krwinka czerwona . Składa się z dwóch kopii jednoniciowego RNA o dodatniej czułości , które koduje dziewięć genów wirusa, otoczonych stożkowym kapsydem złożonym z 2000 kopii wirusowego białka p24 . Jednoniciowy RNA jest ściśle związany z białkami nukleokapsydu, p7 i enzymami potrzebnymi do rozwoju wirionu, takimi jak odwrotna transkryptaza , proteazy , rybonukleaza i integraza . Matryca złożona z wirusowego białka p17 otacza kapsyd, zapewniając integralność cząstki wirionu.
Ten z kolei jest otoczony wirusową otoczką , która składa się z dwuwarstwy lipidowej pobranej z błony ludzkiej komórki gospodarza, gdy nowo utworzona cząsteczka wirusa pączkuje z komórki. Otoczka wirusowa zawiera białka z komórki gospodarza i stosunkowo niewiele kopii białka otoczki wirusa HIV, które składa się z czapeczki utworzonej z trzech cząsteczek znanych jako glikoproteina (gp)120 oraz trzonu składającego się z trzech cząsteczek gp41 , które zakotwiczają strukturę w otoczka wirusa. Białko otoczki, kodowane przez env gen umożliwia wirusowi przyczepienie się do komórek docelowych i fuzję otoczki wirusa z błoną komórki docelowej , uwalniając zawartość wirusa do komórki i inicjując cykl zakaźny.
.jpg)
Jako jedyne białko wirusowe na powierzchni wirusa, białko otoczki jest głównym celem szczepionek przeciwko HIV . Ponad połowa masy trimerycznej kolca otoczki to N- glikany . Gęstość jest wysoka, ponieważ glikany chronią podstawowe białko wirusowe przed neutralizacją przez przeciwciała. Jest to jedna z najgęściej glikozylowanych znanych cząsteczek, a jej gęstość jest wystarczająco wysoka, aby zapobiec normalnemu procesowi dojrzewania glikanów podczas biogenezy w aparacie endoplazmatycznym i Golgiego. Większość glikanów jest zatem zablokowana jako niedojrzałe glikany „wysokomannozowe”, które normalnie nie występują na ludzkich glikoproteinach, które są wydzielane lub obecne na powierzchni komórki. Niezwykłe przetwarzanie i wysoka gęstość oznaczają, że prawie wszystkie przeciwciała neutralizujące, które do tej pory zidentyfikowano (z podgrupy pacjentów zakażonych przez wiele miesięcy lub lat), wiążą się z tymi glikanami otoczki lub są przystosowane do radzenia sobie z nimi.
Struktura molekularna kolca wirusa została teraz określona za pomocą krystalografii rentgenowskiej i kriogenicznej mikroskopii elektronowej . Te postępy w biologii strukturalnej były możliwe dzięki opracowaniu stabilnych, rekombinowanych postaci kolca wirusa poprzez wprowadzenie międzypodjednostkowego wiązania dwusiarczkowego i mutacji izoleucyny na prolinę ( rodnikowe zastąpienie aminokwasu) w gp41. Tak zwane trymery SOSIP nie tylko odtwarzają właściwości antygenowe natywnego wirusa, ale także wykazują ten sam stopień niedojrzałości glikanów, jak w przypadku wirusa natywnego. Rekombinowane trimeryczne kolce wirusowe są obiecującymi kandydatami na szczepionki, ponieważ wykazują mniej nieneutralizujących epitopów niż rekombinowane monomeryczne gp120, które działają hamująco na odpowiedź immunologiczną na docelowe epitopy.
Genom RNA składa się z co najmniej siedmiu strukturalnych punktów orientacyjnych ( LTR , TAR , RRE , PE, SLIP, CRS i INS) oraz dziewięciu genów ( gag , pol i env , tat , rev , nef , vif , vpr , vpu , a czasami dziesiąty tev , który jest połączeniem tat , env i rev ), kodujący 19 białek. Trzy z tych genów, gag , pol i env zawierają informacje potrzebne do wytworzenia białek strukturalnych dla nowych cząsteczek wirusa. Na przykład env koduje białko o nazwie gp160, które jest cięte na pół przez proteazę komórkową, tworząc gp120 i gp41. Sześć pozostałych genów, tat , rev , nef , vif , vpr i vpu (lub vpx w przypadku HIV-2), to geny regulatorowe dla białek, które kontrolują zdolność wirusa HIV do infekowania komórek, wytwarzania nowych kopii wirusa ( replikować) lub powodować chorobę.
Dwa białka tat (p16 i p14) są transaktywatorami transkrypcji dla promotora LTR , działającymi poprzez wiązanie elementu TAR RNA. TAR można również przetwarzać w mikroRNA , które regulują geny apoptozy ERCC1 i IER3 . Białko rev (p19) bierze udział w przenoszeniu RNA z jądra i cytoplazmy poprzez wiązanie się z elementem RRE RNA. Białko vif (p23) zapobiega działaniu APOBEC3G (białko komórkowe, które deaminuje cytydynę do urydyny w jednoniciowym wirusowym DNA i/lub zakłóca odwrotną transkrypcję). Białko vpr (p14) zatrzymuje podział komórki w G2/M . Białko nef (p27) reguluje w dół CD4 (główny receptor wirusowy), jak również cząsteczki MHC klasy I i klasy II .
Nef współdziała również z domenami SH3 . Białko vpu (p16) wpływa na uwalnianie nowych cząsteczek wirusa z zainfekowanych komórek. Końce każdej nici RNA HIV zawierają sekwencję RNA zwaną długim powtórzeniem końcowym (LTR). Regiony w LTR działają jak przełączniki kontrolujące produkcję nowych wirusów i mogą być wyzwalane przez białka z wirusa HIV lub komórki gospodarza. Element Psi bierze udział w pakowaniu wirusowego genomu i jest rozpoznawany przez białka gag i rev . Element SLIP ( TTTTTT ) jest zaangażowany w przesunięcie ramki w ramce odczytu gag - pol wymaganej do funkcjonalnego pol .
tropizm
Termin tropizm wirusowy odnosi się do typów komórek, które infekuje wirus. HIV może infekować różne komórki odpornościowe, takie jak limfocyty T CD4 + , makrofagi i komórki mikrogleju . Wejście wirusa HIV-1 do makrofagów i limfocytów T CD4 + odbywa się za pośrednictwem interakcji glikoprotein otoczki wirionu (gp120) z cząsteczką CD4 na błonie komórki docelowej, a także z koreceptorami chemokin .
Makrofagotropowe (M-tropowe) szczepy HIV-1 lub szczepy niewywołujące syncytii (NSI; obecnie nazywane wirusami R5) wykorzystują receptor β -chemokiny, CCR5 , do wejścia i dzięki temu są zdolne do replikacji zarówno w makrofagach, jak i w makrofagach. Komórki T CD4 + . Ten koreceptor CCR5 jest używany przez prawie wszystkie pierwotne izolaty HIV-1, niezależnie od genetycznego podtypu wirusa. Rzeczywiście, makrofagi odgrywają kluczową rolę w kilku krytycznych aspektach zakażenia wirusem HIV. Wydają się być pierwszymi komórkami zakażonymi wirusem HIV i być może źródłem produkcji wirusa CD4 + komórki ulegają wyczerpaniu u pacjenta. Makrofagi i komórki mikrogleju to komórki zakażone wirusem HIV w ośrodkowym układzie nerwowym . W migdałkach i migdałkach pacjentów zakażonych wirusem HIV makrofagi łączą się w wielojądrzaste komórki olbrzymie , które wytwarzają ogromne ilości wirusa.
Szczepy T-tropowe HIV-1 lub szczepy indukujące syncytię (SI; obecnie nazywane wirusami X4) replikują się w pierwotnych komórkach T CD4 + , jak również w makrofagach i wykorzystują receptor α -chemokiny, CXCR4 , do wejścia.
Uważa się, że szczepy HIV-1 o podwójnym tropizmie są szczepami przejściowymi HIV-1, a zatem są w stanie wykorzystywać zarówno CCR5, jak i CXCR4 jako współreceptory do wejścia wirusa.
? -chemokina SDF-1 , ligand dla CXCR4, hamuje replikację izolatów T-tropowych HIV-1 . Czyni to poprzez regulację w dół ekspresji CXCR4 na powierzchni docelowych komórek HIV. M-tropowe izolaty HIV-1, które wykorzystują tylko receptor CCR5, są określane jako R5; te, które używają tylko CXCR4, są określane jako X4, a te, które używają obu, X4R5. Jednak samo użycie koreceptorów nie wyjaśnia wirusowego tropizmu, ponieważ nie wszystkie wirusy R5 są w stanie wykorzystywać CCR5 na makrofagach do produktywnej infekcji, a HIV może również infekować podtyp mieloidalnych komórek dendrytycznych , które prawdopodobnie stanowią rezerwuar podtrzymujący infekcję, gdy liczba limfocytów T CD4 + spadnie do skrajnie niskiego poziomu.
Niektórzy ludzie są odporni na niektóre szczepy wirusa HIV. Na przykład ludzie z CCR5-Δ32 są odporni na zakażenie wirusem R5, ponieważ mutacja uniemożliwia HIV wiązanie się z tym koreceptorem, zmniejszając jego zdolność do infekowania komórek docelowych.
Stosunek płciowy jest głównym sposobem przenoszenia wirusa HIV. Zarówno X4, jak i R5 HIV są obecne w płynie nasiennym , co umożliwia przeniesienie wirusa z mężczyzny na jego partnera seksualnego . Wiriony mogą następnie infekować liczne cele komórkowe i rozprzestrzeniać się po całym organizmie. Jednak proces selekcji [ wymagane dalsze wyjaśnienia ] prowadzi do dominującej transmisji wirusa R5 tą drogą. U pacjentów zakażonych podtypem B HIV-1 często dochodzi do zmiany ko-receptora w późnym stadium choroby i wariantach T-tropowych, które mogą infekować różne komórki T poprzez CXCR4. Warianty te następnie replikują się bardziej agresywnie z podwyższoną zjadliwością, która powoduje szybkie wyczerpanie limfocytów T, upadek układu odpornościowego i infekcje oportunistyczne, które oznaczają nadejście AIDS. Pacjenci zakażeni wirusem HIV nabywają niezwykle szerokie spektrum infekcji oportunistycznych, co było szczególnie problematyczne przed rozpoczęciem HAART terapie; jednak te same infekcje są zgłaszane wśród pacjentów zakażonych wirusem HIV, badanych pośmiertnie po rozpoczęciu terapii przeciwretrowirusowej. Zatem w trakcie infekcji adaptacja wirusa do stosowania CXCR4 zamiast CCR5 może być kluczowym krokiem w progresji do AIDS. Szereg badań z osobami zakażonymi podtypem B wykazało, że od 40 do 50 procent pacjentów z AIDS może być nosicielami wirusów SI i, jak się przypuszcza, fenotypów X4.
HIV-2 jest znacznie mniej patogenny niż HIV-1, a jego światowa dystrybucja jest ograniczona do Afryki Zachodniej . Przyjęcie „genów pomocniczych” przez HIV-2 i jego bardziej rozwiązły wzorzec wykorzystania współreceptorów (w tym niezależność od CD4) może pomóc wirusowi w jego adaptacji, aby uniknąć wrodzonych czynników restrykcyjnych obecnych w komórkach gospodarza. Przystosowanie do używania normalnej maszynerii komórkowej w celu umożliwienia przenoszenia i produktywnej infekcji pomogło również w ustaleniu replikacji HIV-2 u ludzi. Strategia przetrwania dla każdego czynnika zakaźnego nie polega na zabiciu gospodarza, ale ostatecznie na zostaniu komensalem organizm. Po osiągnięciu niskiej zjadliwości, z czasem zostaną wybrane warianty, które są bardziej skuteczne w przenoszeniu.
Cykl replikacji
Wejście do celi
Wirion HIV wnika do makrofagów i limfocytów T CD4 + przez adsorpcję glikoprotein na swojej powierzchni do receptorów na komórce docelowej, po czym następuje fuzja otoczki wirusowej z błoną komórki docelowej i uwolnienie kapsydu HIV do komórki.
Wejście do komórki rozpoczyna się poprzez interakcję trimerycznego kompleksu otoczki ( kolec gp160 ) z otoczką wirusa HIV i zarówno CD4 , jak i ko-receptorem chemokiny (ogólnie albo CCR5 albo CXCR4 , ale wiadomo, że inne oddziałują) na powierzchni komórki docelowej. Gp120 wiąże się z integryną α 4 β 7 aktywując LFA-1 , centralną integrynę zaangażowaną w tworzenie synaps wirusologicznych , które ułatwiają skuteczne rozprzestrzenianie się wirusa HIV-1 z komórki na komórkę. Kolec gp160 zawiera domeny wiążące zarówno dla receptorów CD4, jak i chemokin.
Pierwszy etap fuzji obejmuje przyłączenie z wysokim powinowactwem domen wiążących CD4 gp120 do CD4. Po związaniu gp120 z białkiem CD4 kompleks otoczki przechodzi zmianę strukturalną, odsłaniając domeny wiążące receptor chemokin gp120 i umożliwiając im interakcję z docelowym receptorem chemokin. Pozwala to na bardziej stabilne połączenie dwustronne, które umożliwia penetrację błony komórkowej N-końcowemu peptydowi fuzyjnemu gp41. Powtórzone sekwencje w gp41, HR1 i HR2 wchodzą następnie w interakcję, powodując zapadnięcie się zewnątrzkomórkowej części gp41 w kształt spinki do włosów. Ta struktura pętli zbliża wirusa i błony komórkowe do siebie, umożliwiając fuzję błon i późniejsze wejście kapsydu wirusowego.
Po związaniu wirusa HIV z komórką docelową, do komórki wstrzykuje się RNA HIV i różne enzymy, w tym odwrotną transkryptazę, integrazę, rybonukleazę i proteazę. [ nieudana weryfikacja ] Podczas transportu do jądra przez mikrotubule , jednoniciowy wirusowy genom RNA jest przepisywany na dwuniciowy DNA, który jest następnie integrowany z chromosomem gospodarza.
HIV może infekować komórki dendrytyczne (DC) tą drogą CD4-CCR5, ale można również zastosować inną drogę wykorzystującą specyficzne dla mannozy receptory lektynowe typu C, takie jak DC-SIGN . Komórki DC są jednymi z pierwszych komórek napotykanych przez wirusa podczas przenoszenia drogą płciową. Obecnie uważa się, że odgrywają one ważną rolę w przenoszeniu wirusa HIV na limfocyty T, gdy wirus jest wychwytywany w błonie śluzowej przez DC. Uważa się, że obecność FEZ-1 , który naturalnie występuje w neuronach , zapobiega zakażeniu komórek wirusem HIV.
Od dawna uważa się, że wejście HIV-1, jak również wielu innych retrowirusów, występuje wyłącznie w błonie komórkowej. Jednak ostatnio donoszono również o produktywnej infekcji przez niezależną od pH endocytozę HIV-1, w której pośredniczy klatryna, i ostatnio zasugerowano, że stanowi ona jedyną drogę produktywnego wejścia.
Replikacja i transkrypcja
Wkrótce po tym, jak wirusowy kapsyd dostanie się do komórki, enzym zwany odwrotną transkryptazą uwalnia jednoniciowy genom RNA o dodatniej czułości z przyłączonych białek wirusowych i kopiuje go do komplementarnej cząsteczki DNA (cDNA). Proces odwrotnej transkrypcji jest niezwykle podatny na błędy, a wynikające z niego mutacje mogą powodować lekooporność lub pozwolić wirusowi uniknąć układu odpornościowego organizmu. Odwrotna transkryptaza ma również aktywność rybonukleazy, która rozkłada wirusowe RNA podczas syntezy cDNA, jak również aktywność polimerazy DNA zależną od DNA, która tworzy sensowny DNA z antysensownego cDNA. Razem cDNA i jego komplement tworzą dwuniciowy wirusowy DNA, który jest następnie transportowany do jądra komórkowego . Integracja wirusowego DNA do genomu komórki gospodarza jest przeprowadzana przez inny wirusowy enzym zwany integrazą .
Zintegrowany wirusowy DNA może wówczas pozostawać uśpiony, w utajonym stadium zakażenia HIV. Aby aktywnie wytwarzać wirusa, muszą być obecne pewne komórkowe czynniki transkrypcyjne , z których najważniejszym jest NF- κ B (czynnik jądrowy kappa B), który jest regulowany w górę, gdy limfocyty T ulegają aktywacji. Oznacza to, że te komórki, które najprawdopodobniej będą atakowane, wprowadzane i następnie zabijane przez HIV, to te, które aktywnie zwalczają infekcję.
Podczas replikacji wirusa zintegrowany prowirus DNA jest przepisywany na RNA. Pełnej długości genomowe RNA (gRNA) można upakować w nowe cząstki wirusowe w pseudodiploidalnej . Selektywność w pakowaniu tłumaczy się właściwościami strukturalnymi dimerycznego konformera gRNA. Dimer gRNA charakteryzuje się trójdrożnym połączeniem tandemowym w obrębie monomeru gRNA, w którym spinki do włosów SD i AUG , odpowiedzialne odpowiednio za splicing i translację, są sekwestrowane, a spinka do włosów DIS (sygnał inicjacji dimeryzacji) jest odsłonięta. W tworzeniu dimeru gRNA pośredniczy interakcja „całowania” między pętlami spinki do włosów DIS monomerów gRNA. W tym samym czasie niektóre reszty guanozyny w gRNA są dostępne do wiązania białka nukleokapsydu (NC), co prowadzi do późniejszego złożenia wirionu. Doniesiono również, że nietrwały dimer gRNA osiąga bardziej stabilną konformację po związaniu NC, w którym zarówno regiony DIS, jak i U5:AUG gRNA uczestniczą w rozległym parowaniu zasad.
RNA można również przetwarzać w celu wytworzenia dojrzałych informacyjnych RNA (mRNA). W większości przypadków przetwarzanie to obejmuje składanie RNA w celu wytworzenia mRNA, które są krótsze niż genom pełnej długości. To, która część RNA jest usuwana podczas składania RNA, określa, która z sekwencji kodujących białko HIV ulega translacji.
Dojrzałe mRNA HIV są eksportowane z jądra do cytoplazmy , gdzie ulegają translacji do produkcji białek HIV, w tym Rev. Gdy nowo wytworzone białko Rev jest produkowane, przemieszcza się do jądra, gdzie wiąże się z pełnej długości, nieskładanymi kopiami RNA wirusa i pozwala im opuścić jądro. Niektóre z tych RNA pełnej długości działają jako mRNA, które ulegają translacji w celu wytworzenia białek strukturalnych Gag i Env. Białka Gag wiążą się z kopiami genomu RNA wirusa, aby upakować je w nowe cząsteczki wirusa. Wydaje się, że HIV-1 i HIV-2 inaczej pakują swoje RNA. HIV-1 zwiąże się z każdym odpowiednim RNA. HIV-2 będzie preferencyjnie wiązać się z mRNA, który został użyty do stworzenia samego białka Gag.
Rekombinacja
W każdej cząstce HIV-1 są zamknięte dwa genomy RNA (patrz Struktura i genom HIV ). Po zakażeniu i replikacji katalizowanej przez odwrotną transkryptazę może wystąpić rekombinacja między dwoma genomami. Rekombinacja zachodzi, gdy jednoniciowe genomy RNA o dodatnim sensie są poddawane odwrotnej transkrypcji, tworząc DNA. Podczas odwrotnej transkrypcji powstający DNA może wielokrotnie przełączać się między dwiema kopiami wirusowego RNA. Ta forma rekombinacji jest znana jako wybór kopii. Zdarzenia rekombinacji mogą zachodzić w całym genomie. W każdym cyklu replikacji może wystąpić od dwóch do 20 zdarzeń rekombinacji na genom, a zdarzenia te mogą szybko przetasować informacje genetyczne przekazywane z genomów rodzicielskich do potomnych.
Rekombinacja wirusów powoduje zmienność genetyczną, która prawdopodobnie przyczynia się do ewolucji oporności na terapię antyretrowirusową . Rekombinacja może również zasadniczo przyczynić się do pokonania mechanizmów obronnych gospodarza. Jednak, aby można było wykorzystać adaptacyjne zalety zmienności genetycznej, dwa genomy wirusowe zapakowane w pojedyncze cząstki wirusa infekującego musiały powstać z oddzielnych progenitorowych wirusów rodzicielskich o różnej budowie genetycznej. Nie wiadomo, jak często takie mieszane opakowania występują w warunkach naturalnych.
Bonhoeffera i in. zasugerowali, że przełączanie szablonu przez odwrotną transkryptazę działa jako proces naprawy w celu radzenia sobie z przerwami w jednoniciowym genomie RNA. Ponadto Hu i Temin zasugerowali, że rekombinacja jest adaptacją do naprawy uszkodzeń w genomach RNA. Przełączanie nici (rekombinacja wyboru kopii) przez odwrotną transkryptazę może wygenerować nieuszkodzoną kopię genomowego DNA z dwóch uszkodzonych jednoniciowych kopii genomu RNA. Ten pogląd na adaptacyjne korzyści rekombinacji w HIV może wyjaśniać, dlaczego każda cząsteczka HIV zawiera dwa kompletne genomy, a nie jeden. Ponadto pogląd, że rekombinacja jest procesem naprawy, sugeruje, że korzyść z naprawy może wystąpić w każdym cyklu replikacji i że korzyść ta może zostać zrealizowana niezależnie od tego, czy dwa genomy różnią się genetycznie, czy nie. Zgodnie z poglądem, że rekombinacja w HIV jest procesem naprawczym, generowanie zmienności rekombinacyjnej byłoby konsekwencją, ale nie przyczyną ewolucji przełączania szablonów.
Zakażenie HIV-1 powoduje przewlekły stan zapalny i produkcję reaktywnych form tlenu . Zatem genom HIV może być podatny na uszkodzenia oksydacyjne , w tym przerwy w jednoniciowym RNA. W przypadku wirusa HIV, jak również ogólnie wirusów, pomyślna infekcja zależy od przezwyciężenia strategii obronnych gospodarza, które często obejmują wytwarzanie reaktywnych form tlenu uszkadzających genom. Tak więc Michod i in. zasugerowali, że rekombinacja przez wirusy jest adaptacją do naprawy uszkodzeń genomu, a zmienność rekombinacyjna jest produktem ubocznym, który może zapewnić osobną korzyść.
Montaż i wydanie
Ostatni etap cyklu wirusowego, składanie nowych wirionów HIV-1, rozpoczyna się w błonie plazmatycznej komórki gospodarza. Poliproteina Env (gp160) przechodzi przez retikulum endoplazmatyczne i jest transportowana do aparatu Golgiego , gdzie jest rozszczepiana przez furynę , w wyniku czego powstają dwie glikoproteiny otoczki HIV, gp41 i gp120 . Są one transportowane do błony plazmatycznej komórki gospodarza, gdzie gp41 zakotwicza gp120 do błony zakażonej komórki. Poliproteiny Gag (p55) i Gag-Pol (p160) również łączą się z wewnętrzną powierzchnią błony plazmatycznej wraz z genomowym RNA HIV, gdy tworzący się wirion zaczyna pączkować z komórki gospodarza. Pączkujący wirion jest nadal niedojrzały, ponieważ gag nadal muszą zostać rozszczepione na rzeczywistą matrycę, białka kapsydu i nukleokapsydu. W tym rozszczepianiu pośredniczy upakowana wirusowa proteaza i może być hamowane przez leki przeciwretrowirusowe inhibitora proteazy klasa. Następnie różne elementy strukturalne łączą się, tworząc dojrzały wirion HIV. Tylko dojrzałe wiriony są wtedy w stanie zainfekować inną komórkę.
Rozprowadzić w ciele
Klasyczny proces infekcji komórki przez wirion można nazwać „rozprzestrzenianiem bezkomórkowym”, aby odróżnić go od niedawno rozpoznanego procesu zwanego „rozprzestrzenianiem się z komórki na komórkę”. W rozprzestrzenianiu się bez komórek (patrz rysunek), cząsteczki wirusa pączkują z zakażonej komórki T, dostają się do krwi lub płynu pozakomórkowego , a następnie infekują inną komórkę T po przypadkowym spotkaniu. HIV może również rozprzestrzeniać się poprzez bezpośrednie przenoszenie z jednej komórki do drugiej w procesie rozprzestrzeniania się z komórki do komórki, dla którego opisano dwie ścieżki. Po pierwsze, zakażona komórka T może przenosić wirusa bezpośrednio do docelowej komórki T przez synapsę wirusologiczną . Po drugie, komórka prezentująca antygen (APC), taka jak makrofag lub komórka dendrytyczna, może przenosić HIV do limfocytów T w procesie obejmującym infekcję produktywną (w przypadku makrofagów) lub wychwytywanie i przenoszenie wirionów w układzie trans (w przypadku w przypadku komórek dendrytycznych). Niezależnie od zastosowanej ścieżki, infekcja poprzez transfer z komórki do komórki jest o wiele bardziej wydajna niż rozprzestrzenianie się wirusa bez komórek. Szereg czynników przyczynia się do tej zwiększonej wydajności, w tym pączkowanie spolaryzowanego wirusa w kierunku miejsca kontaktu między komórkami, ścisłe przyleganie komórek, co minimalizuje dyfuzję w fazie płynnej wirionów i skupianie się receptorów wejścia wirusa HIV na komórce docelowej w kierunku strefy kontaktu. Uważa się, że rozprzestrzenianie się z komórki do komórki jest szczególnie ważne w tkankach limfatycznych , gdzie limfocyty T CD4 + są gęsto upakowane i często wchodzą w interakcje. Przyżyciowe badania obrazowe potwierdziły koncepcję wirusologicznej synapsy HIV in vivo . Wiele mechanizmów rozpowszechniania dostępnych dla HIV przyczynia się do ciągłej replikacji wirusa pomimo terapii antyretrowirusowych.
Zmienność genetyczna
HIV różni się od wielu wirusów tym, że ma bardzo dużą zmienność genetyczną . Ta różnorodność jest wynikiem jego szybkiego cyklu replikacji , z generowaniem około 10 10 wirionów dziennie, w połączeniu z wysokim współczynnikiem mutacji wynoszącym około 3 x 10-5 na zasadę nukleotydu na cykl replikacji i właściwościami rekombinogennymi odwrotnej transkryptazy.
Ten złożony scenariusz prowadzi do powstania wielu wariantów wirusa HIV u jednego zakażonego pacjenta w ciągu jednego dnia. Ta zmienność jest spotęgowana, gdy pojedyncza komórka jest jednocześnie zakażona przez dwa lub więcej różnych szczepów HIV. Gdy równoczesnej infekcji , genom potomnych wirionów może składać się z nici RNA z dwóch różnych szczepów. Ten hybrydowy wirion infekuje następnie nową komórkę, w której ulega replikacji. Gdy tak się dzieje, odwrotna transkryptaza, przeskakując tam iz powrotem między dwiema różnymi matrycami RNA, wygeneruje nowo zsyntetyzowaną sekwencję retrowirusowego DNA to jest rekombinant między dwoma genomami rodzicielskimi. Ta rekombinacja jest najbardziej oczywista, gdy występuje między podtypami.
Blisko spokrewniony małpi wirus upośledzenia odporności (SIV) wyewoluował w wiele szczepów, sklasyfikowanych według gatunków naturalnych żywicieli. Uważa się , że szczepy SIV afrykańskiej małpy zielonej (SIVagm) i mangabey czarnej (SIVsmm) mają długą historię ewolucyjną ze swoimi gospodarzami. Gospodarze ci przystosowali się do obecności wirusa, który jest obecny w dużych ilościach we krwi żywiciela, ale wywołuje jedynie łagodną odpowiedź immunologiczną, nie powoduje rozwoju małpiego AIDS i nie podlega rozległej mutacji i rekombinacji typowej dla Zakażenie wirusem HIV u ludzi.
W przeciwieństwie do tego, gdy szczepy te zakażają gatunki, które nie przystosowały się do SIV („heterologiczni” lub podobni żywiciele, tacy jak rezusy lub makaki cynomologus ), zwierzęta rozwijają AIDS, a wirus generuje różnorodność genetyczną podobną do tej, którą obserwuje się w zakażeniu HIV u ludzi. Szympans SIV (SIVcpz), najbliższy genetyczny krewny HIV-1, wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością i objawami podobnymi do AIDS u swojego naturalnego żywiciela. Wydaje się, że SIVcpz został przeniesiony stosunkowo niedawno na populacje szympansów i ludzi, więc ich gospodarze nie przystosowali się jeszcze do wirusa. Wirus ten utracił również funkcję genu nef , który jest obecny w większości SIV. W przypadku niepatogennych wariantów SIV, nef hamuje aktywację komórek T przez marker CD3 . Funkcją Nef w niepatogennych formach SIV jest obniżenie ekspresji cytokiny zapalne , MHC-1 i sygnały, które wpływają na handel limfocytami T. W HIV-1 i SIVcpz nef nie hamuje aktywacji limfocytów T i utracił tę funkcję. Bez tej funkcji bardziej prawdopodobne jest zmniejszenie liczby limfocytów T, co prowadzi do niedoboru odporności.
env ) zidentyfikowano trzy grupy wirusa HIV-1 : M, N i O. Grupa M jest najbardziej rozpowszechniona i dzieli się na osiem podtypów (lub kladów ), w oparciu o genomu, które różnią się geograficznie. Najbardziej rozpowszechnione są podtypy B (występujące głównie w Ameryce Północnej i Europie), A i D (występujące głównie w Afryce) oraz C (występujące głównie w Afryce i Azji); te podtypy tworzą gałęzie w drzewie filogenetycznym reprezentującym linię grupy M HIV-1. Koinfekcja z odrębnymi podtypami powoduje powstanie krążących form rekombinowanych (CRF). W 2000 roku, ostatnim roku, w którym dokonano analizy globalnego rozpowszechnienia podtypu, 47,2% zakażeń na świecie dotyczyło podtypu C, 26,7% podtypu A/CRF02_AG, 12,3% podtypu B, 5,3% podtypu D, 3,2% stanowiły CRF_AE, a pozostałe 5,3% składało się z innych podtypów i CRF. Większość badań nad HIV-1 koncentruje się na podtypie B; niewiele laboratoriów koncentruje się na innych podtypach. Istnienie czwartej grupy, „P”, zostało wysunięte na podstawie wirusa wyizolowanego w 2009 roku. Szczep najwyraźniej pochodzi od goryla SIV (SIVgor), po raz pierwszy wyizolowanego z zachodnie goryle nizinne w 2006 roku.
Najbliższym krewnym HIV-2 jest SIVsm, szczep SIV występujący w okopconych manganach. Ponieważ HIV-1 pochodzi od SIVcpz, a HIV-2 od SIVsm, sekwencja genetyczna HIV-2 jest tylko częściowo homologiczna z HIV-1 i bardziej przypomina sekwencję SIVsm.
Diagnoza
Wiele osób zakażonych wirusem HIV nie zdaje sobie sprawy, że jest zarażone wirusem. Na przykład w 2001 r. przebadano mniej niż 1% aktywnej seksualnie populacji miejskiej w Afryce, a odsetek ten jest jeszcze niższy w populacjach wiejskich. Co więcej, w 2001 r. tylko 0,5% kobiet w ciąży uczęszczających do miejskich placówek służby zdrowia skorzystało z porad, przebadanych lub otrzymało wyniki badań. Ponownie odsetek ten jest jeszcze niższy w wiejskich placówkach służby zdrowia. Ponieważ dawcy mogą być nieświadomi zakażenia, krew i produkty krwiopochodne stosowane w medycynie i badaniach medycznych są rutynowo badane pod kątem obecności wirusa HIV.
Test na HIV-1 jest początkowo wykonywany przy użyciu testu immunoenzymatycznego (ELISA) w celu wykrycia przeciwciał przeciwko HIV-1. Próbki z niereaktywnym wynikiem początkowego testu ELISA są uważane za HIV-ujemne, chyba że doszło do nowego kontaktu z zakażonym partnerem lub partnerem o nieznanym statusie HIV. Próbki z reaktywnym wynikiem testu ELISA są ponownie testowane w dwóch powtórzeniach. Jeśli wynik któregokolwiek z dwóch testów jest reaktywny, próbka jest zgłaszana jako wielokrotnie reaktywna i poddawana jest testowi potwierdzającemu za pomocą bardziej specyficznego testu uzupełniającego (np. reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR), western blot lub, rzadziej, test immunofluorescencyjny (IFA)). Tylko próbki, które są wielokrotnie reaktywne w teście ELISA i dodatnie w IFA lub PCR lub reaktywne w teście Western blot są uważane za HIV-dodatnie i wskazujące na zakażenie wirusem HIV. Próbki wielokrotnie reaktywne w teście ELISA czasami dają nieokreślony wynik Western blot, który może być albo niepełną odpowiedzią przeciwciał na HIV u osoby zakażonej, albo niespecyficzną reakcją u osoby niezakażonej.
Zgony z powodu HIV w 2014 roku z wyłączeniem USA.
Chociaż IFA można wykorzystać do potwierdzenia infekcji w tych niejednoznacznych przypadkach, test ten nie jest powszechnie stosowany. Ogólnie rzecz biorąc, druga próbka powinna zostać pobrana ponad miesiąc później i ponownie przebadana w przypadku osób z nieokreślonymi wynikami Western blot. Chociaż znacznie rzadziej dostępne, testy kwasu nukleinowego (np. metoda amplifikacji wirusowego RNA lub prowirusowego DNA) mogą również pomóc w postawieniu diagnozy w pewnych sytuacjach. Ponadto kilka przebadanych próbek może dawać niejednoznaczne wyniki ze względu na niewielką liczbę próbek. W takich sytuacjach pobierana jest druga próbka i badana pod kątem zakażenia wirusem HIV.
Nowoczesne testy na obecność wirusa HIV są niezwykle dokładne, jeśli weźmie się pod uwagę okres okna . Pojedynczy test przesiewowy jest poprawny w ponad 99% przypadków. Szansa na fałszywie dodatni wynik w standardowym dwuetapowym protokole testowym szacuje się na około 1 na 250 000 w populacji niskiego ryzyka. Testowanie po ekspozycji jest zalecane natychmiast, a następnie po sześciu tygodniach, trzech miesiącach i sześciu miesiącach.
Najnowsze zalecenia amerykańskich Centrów Kontroli i Prewencji Chorób (CDC) wskazują, że badanie na obecność wirusa HIV musi rozpocząć się od testu immunologicznego na obecność przeciwciał HIV-1 i HIV-2 oraz antygenu p24 . Negatywny wynik wyklucza ekspozycję na HIV, podczas gdy po pozytywnym musi nastąpić test immunologiczny różnicowania przeciwciał HIV-1/2 w celu wykrycia, które przeciwciała są obecne. Prowadzi to do czterech możliwych scenariuszy:
- 1. HIV-1 (+) i HIV-2 (-): wykryto przeciwciała przeciwko HIV-1
- 2. HIV-1 (-) i HIV-2 (+): wykryto przeciwciała przeciwko HIV-2
- 3. HIV-1 (+) i HIV-2 (+): wykryto przeciwciała zarówno przeciwko HIV-1, jak i HIV-2
- 4. HIV-1 (-) lub nieokreślony & HIV-2 (-): Test kwasu nukleinowego musi być przeprowadzony w celu wykrycia ostrej infekcji HIV-1 lub jej braku.
Badania
Badania nad HIV/AIDS obejmują wszystkie badania medyczne , które mają na celu zapobieganie, leczenie lub wyleczenie HIV/AIDS , a także podstawowe badania dotyczące natury HIV jako czynnika zakaźnego i AIDS jako choroby wywoływanej przez HIV.
Wiele rządów i instytucji badawczych uczestniczy w badaniach nad HIV/AIDS. Badania te obejmują behawioralne interwencje zdrowotne , takie jak badania nad edukacją seksualną i opracowywanie leków , takie jak badania nad mikrobicydami na choroby przenoszone drogą płciową , szczepionkami przeciw HIV i lekami antyretrowirusowymi . Inne obszary badań medycznych obejmują tematykę profilaktyki przedekspozycyjnej , profilaktyki poekspozycyjnej , obrzezania i efektów przyspieszonego starzenia .
Leczenie i transmisja
Leczenie HIV/AIDS zwykle obejmuje stosowanie wielu leków antyretrowirusowych . W wielu częściach świata HIV stał się chorobą przewlekłą, w której postęp w AIDS jest coraz rzadszy.
Latencja HIV, a co za tym idzie rezerwuar wirusa w limfocytach T CD4 + , komórkach dendrytycznych, a także makrofagach, stanowi główną barierę eradykacji wirusa.
Należy zauważyć, że chociaż wirus HIV jest wysoce zjadliwy, przeniesienie nie następuje drogą płciową, gdy osoba zakażona wirusem HIV ma niezmiennie niewykrywalne miano wirusa (<50 kopii/ml) z powodu leczenia przeciwretrowirusowego. Po raz pierwszy argumentowała to Szwajcarska Federalna Komisja ds. AIDS/HIV w 2008 r. w oświadczeniu szwajcarskim , choć oświadczenie było wówczas kontrowersyjne. Jednak po wielu badaniach stało się jasne, że prawdopodobieństwo przeniesienia wirusa HIV poprzez seks jest praktycznie zerowe, gdy osoba zakażona wirusem HIV ma niezmiennie niewykrywalne miano wirusa; jest to znane jako U = U, „Niewykrywalny = Niemożliwy do przesłania”, określane również jako „nie można tego przekazać”. Badania wykazujące U=U to: Przeciwieństwa się przyciągają, PARTNER 1, PARTNER 2, (dla par męsko-męskich) i HPTN052 (dla par heteroseksualnych), gdy „partner żyjący z HIV miał trwale stłumione miano wirusa”. Do tych badań włączono pary, w których jeden partner był nosicielem wirusa HIV, a drugi był nosicielem wirusa HIV, i przeprowadzono regularne testy na obecność wirusa HIV. W sumie z czterech badań zarejestrowano 4097 par na czterech kontynentach i zgłoszono 151 880 aktów seksu bez prezerwatywy; nie było żadnych filogenetycznie powiązanych transmisji wirusa HIV, w których pozytywny partner miał niewykrywalne miano wirusa. Następnie setki osób i organizacji, w tym USA CDC , Brytyjskie Stowarzyszenie ds. HIV i czasopismo medyczne The Lancet . Znaczenie ostatecznych wyników badania PARTNER 2 zostało opisane przez dyrektora medycznego Terrence Higgins Trust jako „niemożliwe do przecenienia”, podczas gdy główna autorka Alison Rodger oświadczyła, że wiadomość, że „niewykrywalne miano wirusa sprawia, że HIV jest nie do przeniesienia… pomóc zakończyć pandemię HIV poprzez zapobieganie przenoszeniu wirusa HIV. Autorzy podsumowali swoje odkrycia w The Lancet w następujący sposób:
Nasze wyniki dostarczają podobnego poziomu dowodów na supresję wirusową i ryzyko przeniesienia wirusa HIV u homoseksualistów, jak wcześniej wygenerowane dla par heteroseksualnych i sugerują, że ryzyko przeniesienia wirusa HIV u par homoseksualnych poprzez seks bez prezerwatywy, gdy miano wirusa HIV jest stłumione, wynosi praktycznie zero. Nasze odkrycia potwierdzają przesłanie kampanii U=U (niewykrywalny = nieprzekazywalny) oraz korzyści płynące z wczesnego testowania i leczenia HIV.
Wynik ten jest zgodny z wnioskiem przedstawionym przez Anthony'ego S. Fauciego , dyrektora Narodowego Instytutu Alergii i Chorób Zakaźnych w Narodowym Instytucie Zdrowia Stanów Zjednoczonych oraz jego zespołu w punkcie widzenia opublikowanym w Journal of the American Medical Association , że U=U jest skuteczną metodą zapobiegania HIV, gdy utrzymuje się niewykrywalne miano wirusa.
opryszczki narządów płciowych (HSV-2) u osób zakażonych wirusem wiąże się ze wzrostem liczby limfocytów T CD4+ wzbogaconych w CCR-5, jak również zapalnych komórek dendrytycznych w warstwie podśluzowej skóry narządów płciowych. Tropizm HIV dla komórek CCR-5-dodatnich wyjaśnia dwu- lub trzykrotny wzrost nabycia wirusa HIV wśród osób z opryszczką narządów płciowych. Codzienne leki przeciwwirusowe (np. acyklowir) nie zmniejszają subklinicznego stanu zapalnego po reaktywacji, a zatem nie zmniejszają ryzyka zakażenia HIV.
Historia
Odkrycie
_(cropped).jpg)
Pierwsza wiadomość o „nowej egzotycznej chorobie” ukazała się 18 maja 1981 roku w gejowskiej gazecie New York Native .
AIDS po raz pierwszy zaobserwowano klinicznie w 1981 roku w Stanach Zjednoczonych. Początkowe przypadki były skupiskiem narkomanów i gejów bez znanej przyczyny upośledzenia odporności, którzy wykazywali objawy zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis (PCP lub PJP, ten ostatni termin oznacza, że czynnik sprawczy nazywa się teraz Pneumocystis jirovecii ), rzadkiej infekcji oportunistycznej wiadomo było, że występuje u osób z bardzo osłabionym układem odpornościowym. Wkrótce potem naukowcy z NYU School of Medicine zbadali homoseksualistów, u których rozwinął się rzadki wcześniej rak skóry zwany mięsakiem Kaposiego. (KS). Pojawiło się o wiele więcej przypadków PJP i KS, co zaalarmowało amerykańskie Centra Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC) oraz utworzono grupę zadaniową CDC w celu monitorowania wybuchu. Uważa się, że najwcześniejszy retrospektywnie opisany przypadek AIDS miał miejsce w Norwegii, począwszy od 1966 roku.
Na początku CDC nie miało oficjalnej nazwy choroby, często odnosząc się do niej poprzez choroby, które były z nią związane, na przykład powiększenie węzłów chłonnych, choroba, od której odkrywcy HIV pierwotnie nazwali wirusa . Użyli także Mięsaka Kaposiego i Zakażeń Oportunistycznych , nazwy, pod którą utworzono grupę zadaniową w 1981 roku. W prasie ogólnej termin GRID , który oznaczał niedobór odporności związany z gejami , został wymyślony. CDC, szukając nazwy i przyglądając się zainfekowanym społecznościom, ukuło „chorobę 4H”, ponieważ wydawało się, że wyróżnia homoseksualistów, użytkowników heroiny, hemofilików i Haitańczyków . Jednak po ustaleniu, że AIDS nie jest odizolowany od społeczności gejowskiej , zdano sobie sprawę, że termin GRID jest mylący i AIDS został wprowadzony na spotkaniu w lipcu 1982 r. We wrześniu 1982 r. CDC zaczęło używać nazwy AIDS.
W 1983 roku dwie oddzielne grupy badawcze kierowane przez amerykańskiego Roberta Gallo i francuskich badaczy Françoise Barré-Sinoussi i Luca Montagniera niezależnie oświadczyły, że nowy retrowirus mógł zarażać pacjentów z AIDS, i opublikowały swoje odkrycia w tym samym numerze czasopisma Science . Gallo twierdził, że wirus, który jego grupa wyizolowała od osoby z AIDS, miał uderzająco podobny kształt do innych ludzkich wirusów T-limfotropowych (HTLVs) jego grupa była pierwszą, która się izolowała. Gallo przyznał w 1987 roku, że wirus, który, jak twierdził, odkrył w 1984 roku, był w rzeczywistości wirusem przysłanym mu z Francji rok wcześniej. Grupa Gallo nazwała nowo wyizolowany wirus HTLV-III. Grupa Montagniera wyizolowała wirusa od pacjenta z obrzękiem węzłów chłonnych szyi i osłabieniem fizycznym , dwa klasyczne objawy pierwotnego zakażenia wirusem HIV. W przeciwieństwie do raportu grupy Gallo, Montagnier i jego współpracownicy wykazali, że białka rdzeniowe tego wirusa różnią się immunologicznie od białek HTLV-I. Grupa Montagniera nazwała wyizolowany wirus związany z limfadenopatią (LAV). Ponieważ okazało się, że te dwa wirusy są takie same, w 1986 roku LAV i HTLV-III zostały przemianowane na HIV.
Inną grupą pracującą w tym samym czasie z grupami Montagnier i Gallo była grupa Jaya A. Levy'ego z University of California w San Francisco . Niezależnie odkrył wirusa AIDS w 1983 roku i nazwał go retrowirusem związanym z AIDS (ARV). Wirus ten bardzo różnił się od wirusa zgłoszonego przez grupy Montagnier i Gallo. Szczepy ARV po raz pierwszy wykazały heterogeniczność izolatów HIV, a kilka z nich pozostaje klasycznymi przykładami wirusa AIDS występującego w Stanach Zjednoczonych.
Pochodzenie
Uważa się, że zarówno HIV-1, jak i HIV-2 pochodzą od naczelnych innych niż ludzie w Afryce Zachodnio-środkowej i uważa się, że zostały przeniesione na ludzi (proces znany jako choroba odzwierzęca ) na początku XX wieku.
Wydaje się, że HIV-1 powstał w południowym Kamerunie w wyniku ewolucji SIVcpz, małpiego wirusa upośledzenia odporności (SIV), który infekuje dzikie szympansy (HIV-1 wywodzi się od SIVcpz endemicznego w podgatunku szympansów Pan troglodytes troglodytes ). Najbliższym krewnym HIV-2 jest SIVsmm, wirus mangi czarnej ( Cercocebus atys atys ), małpy Starego Świata żyjącej w przybrzeżnej Afryce Zachodniej (od południowego Senegalu po zachodnie Wybrzeże Kości Słoniowej ). Małpy z Nowego Świata, takie jak małpa sowa, są odporne na zakażenie wirusem HIV-1, prawdopodobnie z powodu genomowej fuzji dwóch genów oporności wirusowej.
Uważa się, że HIV-1 przekroczył barierę gatunkową co najmniej trzy razy, dając początek trzem grupom wirusa, M, N i O.
Istnieją dowody na to, że ludzie, którzy uczestniczą w działalności związanej z mięsem z buszu , jako myśliwi lub sprzedawcy mięsa z buszu, często nabywają SIV. Jednak SIV jest słabym wirusem i jest zwykle tłumiony przez ludzki układ odpornościowy w ciągu kilku tygodni od zakażenia. Uważa się, że konieczne jest kilka szybkich transmisji wirusa z osoby na osobę, aby dać mu wystarczająco dużo czasu na mutację w HIV. Ponadto, ze względu na stosunkowo niską szybkość transmisji między osobami, może rozprzestrzeniać się w całej populacji tylko w obecności jednego lub więcej kanałów przenoszenia wysokiego ryzyka, o których uważa się, że nie występowały w Afryce przed XX wiekiem.
Konkretne proponowane kanały przenoszenia wysokiego ryzyka, umożliwiające wirusowi przystosowanie się do ludzi i rozprzestrzenianie się w społeczeństwie, zależą od proponowanego czasu krzyżowania się zwierzęcia z człowiekiem. Badania genetyczne wirusa sugerują, że ostatni wspólny przodek grupy HIV-1 M datuje się na około 1910 r. Zwolennicy tego datowania wiążą epidemię HIV z pojawieniem się kolonializmu i rozwojem dużych afrykańskich miast kolonialnych, co prowadzi do zmian społecznych , w tym różne wzorce kontaktów seksualnych (zwłaszcza wielokrotne, równoczesne związki partnerskie), rozprzestrzenianie się prostytucji i towarzysząca temu wysoka częstotliwość wrzodowe narządów płciowych (takie jak kiła ) w powstających miastach kolonialnych. Podczas gdy wskaźniki przenoszenia wirusa HIV podczas stosunku pochwowego są zwykle niskie, zwiększają się wielokrotnie, jeśli jeden z partnerów ma infekcję przenoszoną drogą płciową , powodującą owrzodzenia narządów płciowych. Miasta kolonialne początku XX wieku charakteryzowały się wysokim rozpowszechnieniem prostytucji i wrzodów narządów płciowych do tego stopnia, że od 1928 roku aż 45% mieszkanek wschodniego Leopoldville (obecnie Kinszasa) były uważane za prostytutki, a od 1933 roku około 15% wszystkich mieszkańców tego samego miasta było zarażonych jedną z form kiły .
Najwcześniejszy, dobrze udokumentowany przypadek zakażenia wirusem HIV u człowieka pochodzi z 1959 roku w belgijskim Kongo . Wirus mógł być obecny w Stanach Zjednoczonych już od połowy do późnych lat 60. XX wieku, kiedy szesnastoletni mężczyzna o imieniu Robert Rayford miał objawy w 1966 r. I zmarł w 1969 r.
Alternatywna i prawdopodobnie uzupełniająca hipoteza wskazuje na powszechne stosowanie niebezpiecznych praktyk medycznych w Afryce w latach po drugiej wojnie światowej, takich jak niesterylne ponowne użycie jednorazowych strzykawek podczas masowych szczepień, kampanii antybiotykowych i przeciw malarii. Badania nad czasem pojawienia się ostatniego wspólnego przodka grup M i O HIV-1, a także grup A i B HIV-2, wskazują, że SIV dał początek pasażowalnym liniom HIV w XX wieku. Rozproszony czas tych transmisji na ludzi sugeruje, że żaden pojedynczy czynnik zewnętrzny nie jest potrzebny do wyjaśnienia międzygatunkowej transmisji HIV. Ta obserwacja jest zgodna z dwoma dominującymi poglądami na temat pochodzenia epidemii HIV, a mianowicie przenoszeniem SIV na ludzi podczas uboju lub rzezi zakażonych naczelnych oraz ekspansją kolonialną miast Afryki Subsaharyjskiej.
Zobacz też
- Lek przeciwwirusowy
- Odkrycie i rozwój inhibitorów proteazy HIV
- Negowanie HIV/AIDS
- Światowy dzień AIDS
Dalsza lektura
- Berlier W, Bourlet T, Lawrence P, Hamzeh H, Lambert C, Genin C, Verrier B, Dieu-Nosjean MC, Pozzetto B, Delézay O (2005). „Selektywna sekwestracja izolatów X4 przez komórki nabłonka ludzkich narządów płciowych: implikacje dla procesu selekcji wirusa tropizmu podczas przenoszenia wirusa HIV drogą płciową”. Journal of Medical Virology . 77 (4): 465–74. doi : 10.1002/jmv.20478 . PMID 16254974 . S2CID 25762969 .
- Wspólny Program Narodów Zjednoczonych ds. HIV/AIDS (UNAIDS) (2011). Globalna reakcja na HIV/AIDS, aktualizacja epidemii i postęp sektora zdrowia w kierunku powszechnego dostępu (PDF) . Wspólny Program Narodów Zjednoczonych ds. HIV/AIDS.
- Muciaccia B, Padula F, Vicini E, Gandini L, Lenzi A, Stefanini M (2005). „Receptory beta-chemokin 5 i 3 są wyrażane w regionie głowy ludzkiego plemnika” . Dziennik FASEB . 19 (14): 2048–50. doi : 10.1096/fj.05-3962fje . hdl : 11573/361629 . PMID 16174786 . S2CID 7928126 .
Linki zewnętrzne
| Biblioteki Narodowe | |
|---|---|
| Inny | |
