Gen fuzji

Gen fuzyjny jest genem hybrydowym utworzonym z dwóch wcześniej niezależnych genów. Może wystąpić w wyniku translokacji , delecji śródmiąższowej lub inwersji chromosomów . Stwierdzono, że geny fuzyjne są powszechne we wszystkich głównych typach ludzkich nowotworów . Identyfikacja tych genów fuzyjnych odgrywa znaczącą rolę jako marker diagnostyczny i prognostyczny.

Schemat przedstawiający sposoby, w jakie gen fuzyjny może wystąpić na poziomie chromosomalnym.

Historia

Pierwszy gen fuzyjny został opisany w komórkach nowotworowych na początku lat 80. Odkrycie opierało się na odkryciu w 1960 roku przez Petera Nowella i Davida Hungerforda w Filadelfii małego nieprawidłowego chromosomu markerowego u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową — pierwszej spójnej nieprawidłowości chromosomowej wykrytej w ludzkim nowotworze złośliwym, później nazwanej chromosomem Filadelfia . W 1973 roku Janet Rowley z Chicago wykazała, że ​​chromosom Philadelphia powstał w wyniku translokacji między chromosomami 9 i 22 , a nie w wyniku prostej delecji chromosomu 22, jak wcześniej sądzono. Kilku badaczy na początku lat 80. wykazało, że translokacja chromosomu Philadelphia doprowadziła do powstania nowego genu fuzyjnego BCR::ABL1, składającego się z części 3' genu ABL1 w punkcie przerwania chromosomu 9 i części 5' genu zwany BCR w punkcie przerwania chromosomu 22. W 1985 roku wyraźnie ustalono, że gen fuzyjny na chromosomie 22 wytwarza nieprawidłowe chimeryczne białko BCR::ABL1, które może indukować przewlekłą białaczkę szpikową.

Onkogeny

Od 30 lat wiadomo, że odpowiednia fuzja genów odgrywa ważną rolę w nowotworzeniu. Geny fuzyjne mogą przyczyniać się do powstawania nowotworów, ponieważ geny fuzyjne mogą wytwarzać znacznie więcej aktywnych nieprawidłowych białek niż geny niefuzyjne. Często geny fuzyjne są onkogenami powodującymi raka ; obejmują one BCR-ABL , TEL-AML1 ( ALL z t(12; 21)), AML1-ETO ( M2 AML z t(8; 21)) i TMPRSS2 - ERG z delecją śródmiąższową na chromosomie 21 , często występującą w rak prostaty. W przypadku TMPRSS2-ERG, zaburzając sygnalizację receptora androgenowego (AR) i hamując ekspresję AR przez onkogenny czynnik transkrypcyjny ETS, produkt fuzji reguluje raka prostaty. Większość genów fuzyjnych pochodzi z nowotworów hematologicznych , mięsaków i raka prostaty . BCAM-AKT2 to gen fuzyjny, który jest specyficzny i unikalny dla surowiczego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości .

Onkogenne geny fuzyjne mogą prowadzić do produktu genu o nowej lub innej funkcji od dwóch partnerów fuzyjnych. Alternatywnie, protoonkogen jest połączony z silnym promotorem , a zatem funkcja onkogenna jest uruchamiana przez regulację w górę spowodowaną przez silny promotor partnera fuzyjnego znajdującego się powyżej. To ostatnie jest powszechne w chłoniakach , gdzie onkogeny są zestawione z promotorami genów immunoglobulin . Onkogenne transkrypty fuzyjne mogą być również spowodowane trans-splicingiem lub zdarzeniami odczytu .

Ponieważ translokacje chromosomowe odgrywają tak istotną rolę w nowotworach, powstała specjalistyczna baza danych aberracji chromosomowych i fuzji genów w nowotworach. Ta baza danych nosi nazwę Mitelman Database of Chromosome Aberrations and Gene Fusions in Cancer.

Diagnostyka

Obecność pewnych aberracji chromosomowych i wynikających z nich genów fuzyjnych jest powszechnie wykorzystywana w diagnostyce nowotworów w celu postawienia precyzyjnego rozpoznania. Analiza prążków chromosomów , fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) i reakcja łańcuchowa polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) to powszechnie stosowane metody w laboratoriach diagnostycznych. Wszystkie te metody mają swoje wyraźne wady ze względu na bardzo złożoną naturę genomów raka . Ostatnie osiągnięcia, takie jak wysokowydajne sekwencjonowanie i niestandardowe mikromacierze DNA, obiecują wprowadzenie bardziej wydajnych metod.

Ewolucja

Fuzja genów odgrywa kluczową rolę w ewolucji architektury genów. Możemy zaobserwować jego działanie, jeśli fuzja genów zachodzi w sekwencjach kodujących. Duplikacja, rozbieżność sekwencji i rekombinacja są głównymi czynnikami wpływającymi na ewolucję genów. Zdarzenia te mogą prawdopodobnie wytworzyć nowe geny z już istniejących części. Kiedy fuzja genów zachodzi w regionie sekwencji niekodującej, może to prowadzić do błędnej regulacji ekspresji genu, który jest teraz kontrolowany przez sekwencję regulatorową cis innego genu. Jeśli dzieje się to w sekwencjach kodujących, fuzja genów powoduje złożenie nowego genu, a następnie umożliwia pojawienie się nowych funkcji poprzez dodanie modułów peptydowych do białka wielodomenowego. Metody wykrywania do inwentaryzacji zdarzeń fuzji genów na dużą skalę biologiczną mogą dostarczyć wglądu w wielomodułową architekturę białek.

Biosynteza puryn

Puryny , adenina i guanina , to dwie z czterech baz kodujących informacje uniwersalnego kodu genetycznego . Biosynteza tych puryn zachodzi podobnymi, ale nie identycznymi ścieżkami u różnych gatunków z trzech domen życia, archeonów , bakterii i eukariontów . Główną charakterystyczną cechą szlaków biosyntezy puryn u bakterii jest występowanie fuzji genów, w których dwa lub więcej enzymów biosyntezy puryn jest kodowanych przez pojedynczy gen. Takie fuzje genów zachodzą prawie wyłącznie między genami kodującymi enzymy, które wykonują kolejne etapy szlaku biosyntezy. Gatunki eukariotyczne na ogół wykazują najczęstsze fuzje genów obserwowane u bakterii, ale dodatkowo mają nowe fuzje, które potencjalnie zwiększają przepływ metaboliczny.

Wykrycie

W ostatnich latach technologia sekwencjonowania nowej generacji stała się już dostępna do badania przesiewowego znanych i nowych zdarzeń fuzji genów na szeroką skalę genomu. Jednak warunkiem wstępnym wykrywania na dużą skalę jest sekwencjonowanie transkryptomu komórki na sparowanych końcach . Kierunek wykrywania genów fuzyjnych jest głównie w kierunku analizy i wizualizacji danych. Niektórzy badacze opracowali już nowe narzędzie o nazwie Transcriptome Viewer (TViewer) do bezpośredniej wizualizacji wykrytych fuzji genów na poziomie transkryptu.

Aplikacje badawcze

Biolodzy mogą również celowo tworzyć geny fuzyjne do celów badawczych. Fuzja genów reporterowych z elementami regulatorowymi interesujących nas genów umożliwia naukowcom badanie ekspresji genów. Fuzje genów reporterowych można wykorzystać do pomiaru poziomów aktywności regulatorów genów, identyfikacji miejsc regulacyjnych genów (w tym wymaganych sygnałów), identyfikacji różnych genów, które są regulowane w odpowiedzi na ten sam bodziec, oraz sztucznej kontroli ekspresji pożądanych genów, w szczególności komórki. Na przykład, tworząc gen fuzyjny białka będącego przedmiotem zainteresowania i białka zielonej fluorescencji , białko będące przedmiotem zainteresowania można obserwować w komórkach lub tkankach przy użyciu mikroskopii fluorescencyjnej . Białko syntetyzowane podczas ekspresji genu fuzyjnego nazywane jest białkiem fuzyjnym .

Zobacz też

Linki zewnętrzne

  • ChiTaRS 5.0 : ulepszona baza danych chimerycznych skryptów Ttanscript i danych seq RNA.
  • ChiPPI : Interakcja białko-białko serwera białek chimerycznych.
  • ChimerDB 2.0 : zaktualizowana baza wiedzy dotycząca genów fuzyjnych.
  • dbCRID : nowa, obszerna baza danych zdarzeń CR u ludzi i powiązanych chorób (zarówno nowotworowych, jak i nienowotworowych) ze szczegółową dokumentacją zdarzeń CR.
  • Baza danych Mitelmana zarchiwizowana 2016-05-25 w Wayback Machine : baza danych wiąże aberracje chromosomowe z cechami guza, na podstawie pojedynczych przypadków lub powiązań.
Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Fusion_gene&oldid=1124713651 ”