Regulacja w dół i regulacja w górę

W biologicznym kontekście produkcji genów przez organizmy , regulacja w dół jest procesem, w którym komórka zmniejsza ilość składnika komórkowego , takiego jak RNA lub białko , w odpowiedzi na bodziec zewnętrzny. Komplementarny proces, który obejmuje wzrost takich składników, nazywa się regulacją w górę.

Przykładem regulacji w dół jest komórkowe zmniejszenie ekspresji określonego receptora w odpowiedzi na jego zwiększoną aktywację przez cząsteczkę, taką jak hormon lub neuroprzekaźnik , co zmniejsza wrażliwość komórki na cząsteczkę. Jest to przykład mechanizmu działającego lokalnie ( ujemne sprzężenie zwrotne ).

Przykładem regulacji w górę jest odpowiedź komórek wątroby na działanie takich cząsteczek ksenobiotyków , jak dioksyna . W tej sytuacji komórki zwiększają produkcję enzymów cytochromu P450 , co z kolei zwiększa degradację tych cząsteczek dioksyn.

Regulacja w dół lub regulacja w górę RNA lub białka może również powstać w wyniku zmiany epigenetycznej . Taka zmiana epigenetyczna może spowodować, że ekspresja RNA lub białka przestanie reagować na bodziec zewnętrzny. Dzieje się tak na przykład podczas uzależnienia od narkotyków lub progresji do raka .

Regulacja w dół i regulacja w górę receptorów

Wszystkie żywe komórki mają zdolność odbierania i przetwarzania sygnałów pochodzących spoza ich błon, co czynią za pomocą białek zwanych receptorami , często zlokalizowanych na powierzchni komórki, osadzonych w błonie plazmatycznej. Kiedy takie sygnały wchodzą w interakcje z receptorem, skutecznie kierują komórkę do zrobienia czegoś, takiego jak podział, śmierć lub pozwolenie na tworzenie substancji lub wejście lub wyjście z komórki. Zdolność komórki do odpowiedzi na wiadomość chemiczną zależy od obecności receptorów dostrojonych do tej wiadomości. Im więcej receptorów ma komórka, które są dostrojone do wiadomości, tym bardziej komórka na nią zareaguje.

Receptory są tworzone lub wyrażane na podstawie instrukcji w DNA komórki i mogą być zwiększane lub regulowane w górę, gdy sygnał jest słaby, lub zmniejszane lub regulowane w dół, gdy jest silny. Ich poziom może być również regulowany w górę lub w dół przez modulację systemów, które degradują receptory, gdy nie są już potrzebne komórce.

Regulacja w dół receptorów może również wystąpić, gdy receptory były chronicznie narażone na nadmierną ilość ligandu, pochodzącego z endogennych mediatorów lub z egzogennych leków. Powoduje to ligandem desensytyzację lub internalizację tego receptora. Jest to zwykle widoczne w receptorach hormonów zwierzęcych. Z drugiej strony regulacja w górę receptorów może skutkować nadwrażliwością komórek, zwłaszcza po wielokrotnej ekspozycji na antagonistyczny lek lub przedłużoną nieobecność ligandu.

Niektórzy agoniści receptorów mogą powodować obniżenie poziomu ich odpowiednich receptorów, podczas gdy większość antagonistów receptorów tymczasowo zwiększa regulację ich odpowiednich receptorów. Nierównowaga spowodowana tymi zmianami często powoduje odstawienie , gdy zaprzestaje się długotrwałego stosowania leku .

Regulacja w górę iw dół może również wystąpić jako odpowiedź na toksyny lub hormony . Przykładem regulacji w górę w czasie ciąży są hormony, które powodują, że komórki macicy stają się bardziej wrażliwe na oksytocynę .

Przykład: regulacja w dół receptora insuliny

Podwyższony poziom hormonu insuliny we krwi powoduje obniżenie poziomu powiązanych receptorów. Kiedy insulina wiąże się ze swoimi receptorami na powierzchni komórki, kompleks receptora hormonalnego ulega endocytozie , a następnie jest atakowany przez wewnątrzkomórkowe enzymy lizosomalne . Internalizacja cząsteczek insuliny zapewnia ścieżkę degradacji hormonu, jak również regulację liczby miejsc, które są dostępne do wiązania na powierzchni komórki. Przy wysokich stężeniach w osoczu liczba receptorów powierzchniowych dla insuliny jest stopniowo zmniejszana przez przyspieszenie tempa internalizacji i degradacji receptora spowodowane zwiększonym wiązaniem hormonów. Szybkość syntezy nowych receptorów w retikulum endoplazmatycznym i ich insercja w błonie komórkowej nie nadąża za tempem ich niszczenia. Z biegiem czasu ta samoistna utrata receptorów komórek docelowych dla insuliny zmniejsza wrażliwość komórek docelowych na podwyższone stężenie hormonu.

Proces ten ilustrują miejsca receptorów insuliny na komórkach docelowych, np. komórkach wątroby, u osoby z cukrzycą typu 2 . Ze względu na podwyższony poziom glukozy we krwi u osobnika, komórki β ( wysepki Langerhansa ) w trzustce muszą uwalniać więcej insuliny niż normalnie, aby zaspokoić zapotrzebowanie i przywrócić poziom homeostazy krwi . Niemal stały wzrost poziomu insuliny we krwi wynika z próby dorównania wzrostowi poziomu glukozy we krwi, co spowoduje obniżenie poziomu receptorów na komórkach wątroby i zmniejszenie liczby receptorów dla insuliny, zwiększając oporność osobnika poprzez zmniejszenie wrażliwości na to hormon. Występuje również zmniejszenie wrażliwości wątroby na insulinę . Można to zaobserwować w ciągłej glukoneogenezie w wątrobie, nawet gdy poziom glukozy we krwi jest podwyższony. Jest to bardziej powszechny proces insulinooporności , który prowadzi do cukrzycy wieku dorosłego.

Inny przykład można zaobserwować w moczówce prostej , w której nerki stają się niewrażliwe na wazopresynę argininową .

Regulacja w dół i regulacja w górę w uzależnieniu od narkotyków

Badania rodzinne, adopcyjne i bliźniacze wykazały, że istnieje silny (50%) dziedziczny składnik podatności na uzależnienie od substancji.

Szczególnie wśród osób wrażliwych genetycznie powtarzająca się ekspozycja na narkotyki w okresie dojrzewania lub dorosłości powoduje uzależnienie poprzez indukowanie stabilnej regulacji w dół lub w górę ekspresji określonych genów i mikroRNA poprzez zmiany epigenetyczne . Wykazano, że taka regulacja w dół lub w górę występuje w regionach nagrody mózgu, takich jak jądro półleżące . (Patrz na przykład Epigenetyka uzależnienia od kokainy ).

Regulacja w dół i regulacja w górę w raku

Uszkodzenie DNA wydaje się być główną przyczyną raka. Jeśli dokładna naprawa DNA jest niewystarczająca, uszkodzenia DNA mają tendencję do kumulowania się. Nienaprawione uszkodzenie DNA może zwiększać mutacji podczas replikacji DNA z powodu podatnej na błędy syntezy translezji . Uszkodzenia DNA mogą również zwiększać epigenetyczne z powodu błędów podczas naprawy DNA. Takie mutacje i zmiany epigenetyczne mogą powodować raka (patrz nowotwory złośliwe ). Badanie epigenetycznej regulacji w dół lub w górę naprawionych genów DNA jako prawdopodobnie kluczowej dla progresji raka jest regularnie podejmowane od 2000 roku.

Jak opisano w Regulacji transkrypcji w raku , epigenetyczne obniżenie genu naprawy DNA MGMT występuje w 93% przypadków raka pęcherza moczowego, 88% przypadków raka żołądka, 74% przypadków raka tarczycy, 40–90% przypadków raka jelita grubego i 50% przypadków raka mózgu . Podobnie, epigenetyczna regulacja w dół LIG4 występuje w 82% raków jelita grubego, a epigenetyczna regulacja w dół NEIL1 występuje w 62% raków głowy i szyi oraz w 42% niedrobnokomórkowych raków płuc .

Epigenetyczna regulacja w górę genów naprawy DNA PARP1 i FEN1 występuje w wielu nowotworach (patrz Regulacja transkrypcji w raku ). PARP1 i FEN1 są niezbędnymi genami w podatnym na błędy i mutagennym szlaku naprawy DNA, w którym pośredniczy mikrohomologia łączenia końców . Jeśli ten szlak jest regulowany w górę, nadmierne mutacje, które powoduje, mogą prowadzić do raka. PARP1 ulega nadekspresji w białaczkach aktywowanych kinazą tyrozynową, w nerwiaku niedojrzałym, w nowotworach jądra i innych nowotworach zarodkowych oraz w mięsaku Ewinga. FEN1 jest regulowany w górę w większości nowotworów piersi, prostaty, żołądka, nerwiaka niedojrzałego, trzustki i płuc.

Zobacz też

• Regulacja ekspresji genów
• Odczulanie (lek)
• Uzależnienie
• Kokaina

Źródła

• Sherwood, L. (2004). Fizjologia człowieka od komórek do systemów , wyd. 5 (s. 680). Belmont, Kalifornia: Brooks/Cole-Thomson Learning
• Wilmore, J., Costill, D. (2004). Fizjologia sportu i ćwiczeń, wyd. 3 (s. 164). Champaign, IL: Human Kinetics

Linki zewnętrzne

• Regulacja w dół w amerykańskiej Narodowej Bibliotece Medycznej Nagłówki przedmiotów medycznych (MeSH)