LIG4

LIG4
Dostępne konstrukcje
WPB	Wyszukiwanie ortologów:
Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, LIG4S, ligaza DNA 4
identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek )
Chr.
Koniec
Lokalizacja genu ( mysz )
Chr.
Koniec
Wzór ekspresji RNA
Ontologia genów
Funkcja molekularna
Komponent komórkowy
Proces biologiczny
	Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi
	Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka	Wyświetl/edytuj mysz

Ligaza DNA 4 jest enzymem , który u ludzi jest kodowany przez gen LIG4 .

Funkcjonować

Białko kodowane przez ten gen jest ligazą DNA zależną od ATP , która łączy pęknięcia dwuniciowe podczas niehomologicznego szlaku łączenia końców naprawy pęknięć dwuniciowych. Jest również niezbędny do rekombinacji V(D)J . Lig4 tworzy kompleks z XRCC4 i dalej oddziałuje z kinazą białkową zależną od DNA (DNA-PK) i XLF/Cernunnos , które są również wymagane dla NHEJ. Struktura krystaliczna kompleksu Lig4/XRCC4 została rozwiązana. Wady tego genu są przyczyną zespołu LIG4 . Drożdżowym homologiem Lig4 jest Dnl4.

Zespół LIG4

U ludzi niedobór ligazy DNA 4 powoduje stan kliniczny znany jako zespół LIG4. Zespół ten charakteryzuje się wrażliwością komórek na promieniowanie, opóźnieniem wzrostu, opóźnieniem rozwoju, mikrocefalią, dysmorfią twarzy, zwiększoną skłonnością do białaczki, różnym stopniem niedoboru odporności i zmniejszoną liczbą krwinek.

Starzenie się krwiotwórczych komórek macierzystych

Akumulacja uszkodzeń DNA prowadząca do wyczerpania komórek macierzystych jest uważana za ważny aspekt starzenia. Niedobór lig4 w pluripotencjalnych komórkach macierzystych upośledza łączenie niehomologicznych końców (NHEJ) i skutkuje akumulacją pęknięć dwuniciowych DNA i wzmożoną apoptozą. Niedobór Lig4 u myszy powoduje postępującą utratę hematopoetycznych komórek macierzystych i komórkowości szpiku kostnego podczas starzenia. Wrażliwość hematopoetycznych komórek macierzystych na niedobór lig4 sugeruje, że NHEJ, w którym pośredniczy lig4, jest kluczowym wyznacznikiem zdolności komórek macierzystych do przetrwania stresu fizjologicznego w czasie.

Interakcje

Wykazano, że LIG4 oddziałuje z XRCC4 poprzez swoją domenę BRCT . Ta interakcja stabilizuje białko LIG4 w komórkach; komórki z niedoborem XRCC4 , takie jak komórki XR-1, mają obniżone poziomy LIG4.

Mechanizm

LIG4 jest ligazą DNA zależną od ATP. LIG4 wykorzystuje ATP do adenylowania siebie, a następnie przenosi grupę AMP na fosforan 5' jednego końca DNA. Atak nukleofilowy grupy hydroksylowej 3' drugiego końca DNA i uwolnienie AMP daje produkt ligacji. Adenylacja LIG4 jest stymulowana przez XRCC4 i XLF .

Dalsza lektura

Wei YF, Robins P, Carter K, Caldecott K, Pappin DJ, Yu GL, Wang RP, Shell BK, Nash RA, Schär P (czerwiec 1995). „Klonowanie molekularne i ekspresja ludzkich cDNA kodujących nową ligazę DNA IV i ligazę DNA III, enzym aktywny w naprawie i rekombinacji DNA” . Biologia molekularna i komórkowa . 15 (6): 3206-16. doi : 10.1128/mcb.15.6.3206 . PMC 230553 . PMID 7760816 .
Robins P, Lindahl T (wrzesień 1996). „Ligaza DNA IV z jąder komórkowych HeLa” . Journal of Biological Chemistry . 271 (39): 24257–61. doi : 10.1074/jbc.271.39.24257 . PMID 8798671 .
Grawunder U, Wilm M, Wu X, Kulesza P, Wilson TE, Mann M, Lieber MR (lipiec 1997). „Aktywność ligazy DNA IV stymulowana przez tworzenie kompleksu z białkiem XRCC4 w komórkach ssaków” . Natura . 388 (6641): 492–5. doi : 10.1038/41358 . PMID 9242410 . S2CID 4349909 .
Critchlow SE, Bowater RP, Jackson SP (sierpień 1997). „Białko naprawcze podwójnej nici DNA ssaków XRCC4 oddziałuje z ligazą DNA IV” . Bieżąca biologia . 7 (8): 588–98. doi : 10.1016/S0960-9822(06)00258-2 . PMID 9259561 .
Grawunder U, Zimmer D, Lieber MR (lipiec 1998). „DNA Ligaza IV wiąże się z XRCC4 poprzez motyw znajdujący się pomiędzy, a nie w jego domenach BRCT” . Bieżąca biologia . 8 (15): 873–6. doi : 10.1016/S0960-9822(07)00349-1 . PMID 9705934 .
Grawunder U, Zimmer D, Fugmann S, Schwarz K, Lieber MR (październik 1998). „Ligaza IV DNA jest niezbędna do rekombinacji V (D) J i naprawy pęknięć dwuniciowych DNA w ludzkich limfocytach prekursorowych” . Komórka molekularna . 2 (4): 477–84. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80147-1 . PMID 9809069 .
Riballo E, Critchlow SE, Teo SH, Doherty AJ, Priestley A, Broughton B, Kysela B, Beamish H, Ploughman N, Arlett CF, Lehmann AR, Jackson SP, Jeggo PA (lipiec 1999). „Identyfikacja defektu ligazy DNA IV u pacjenta z białaczką radiowrażliwą” . Bieżąca biologia . 9 (13): 699–702. doi : 10.1016/S0960-9822(99)80311-X . PMID 10395545 .
Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB (grudzień 1999). „Specyficzność substratów i identyfikacja domniemanych substratów członków rodziny kinaz ATM” . Journal of Biological Chemistry . 274 (53): 37538–43. doi : 10.1074/jbc.274.53.37538 . PMID 10608806 .
Nick McElhinny SA, Snowden CM, McCarville J, Ramsden DA (maj 2000). „Ku rekrutuje kompleks XRCC4-ligaza IV do końców DNA” . Biologia molekularna i komórkowa . 20 (9): 2996–3003. doi : 10.1128/MCB.20.9.2996-3003.2000 . PMC85565 . _ PMID 10757784 .
Chen L, Trujillo K, Sung P, Tomkinson AE (sierpień 2000). „Interakcje kompleksu ligazy DNA IV-XRCC4 z końcami DNA i kinazą białkową zależną od DNA” . Journal of Biological Chemistry . 275 (34): 26196–205. doi : 10.1074/jbc.M000491200 . PMID 10854421 .
Lee KJ, Huang J, Takeda Y, Dynan WS (listopad 2000). „Ligaza DNA IV i XRCC4 tworzą stabilny mieszany tetramer, który działa synergistycznie z innymi czynnikami naprawczymi w bezkomórkowym systemie łączenia końców” . Journal of Biological Chemistry . 275 (44): 34787–96. doi : 10.1074/jbc.M004011200 . PMID 10945980 .
Riballo E, Doherty AJ, Dai Y, Stiff T, Oettinger MA, Jeggo PA, Kysela B (sierpień 2001). „Komórkowy i biochemiczny wpływ mutacji w ligazie DNA IV nadającej kliniczną nadwrażliwość na promieniowanie” . Journal of Biological Chemistry . 276 (33): 31124–32. doi : 10.1074/jbc.M103866200 . PMID 11349135 .
Sibanda BL, Critchlow SE, Begun J, Pei XY, Jackson SP, Blundell TL, Pellegrini L (grudzień 2001). „Struktura krystaliczna kompleksu ligazy IV Xrcc4-DNA”. Biologia strukturalna przyrody . 8 (12): 1015–9. doi : 10.1038/nsb725 . PMID 11702069 . S2CID 21218268 .
O'Driscoll M, Cerosaletti KM, Girard PM, Dai Y, Stumm M, Kysela B, Hirsch B, Gennery A, Palmer SE, Seidel J, Gatti RA, Varon R, Oettinger MA, Neitzel H, Jeggo PA, Concannon P ( grudzień 2001). „Mutacje ligazy DNA IV zidentyfikowane u pacjentów wykazujących opóźnienie rozwojowe i niedobór odporności” . Komórka molekularna . 8 (6): 1175–85. doi : 10.1016/S1097-2765(01)00408-7 . PMID 11779494 .
Kuschel B, Auranen A, McBride S, Novik KL, Antoniou A, Lipscombe JM, Day NE, Easton DF, Ponder BA, Pharoah PD, Dunning A (czerwiec 2002). „Warianty genów naprawy pęknięć podwójnej nici DNA i podatności na raka piersi” . Genetyka molekularna człowieka . 11 (12): 1399–407. doi : 10.1093/hmg/11.12.1399 . PMID 12023982 .
Mahajan KN, Nick McElhinny SA, Mitchell BS, Ramsden DA (lipiec 2002). „Związek polimerazy DNA mu (pol mu) z Ku i ligazą IV: rola pol mu w naprawie pęknięć dwuniciowych łączenia końców” . Biologia molekularna i komórkowa . 22 (14): 5194–202. doi : 10.1128/MCB.22.14.5194-5202.2002 . PMC 139779 . PMID 12077346 .
Roth DB (lipiec 2002). „Wzmacniające mechanizmy limfomagenezy” . Komórka molekularna . 10 (1): 1–2. doi : 10.1016/S1097-2765(02)00573-7 . PMID 12150897 .
Smogorzewska A, Karlseder J , Holtgreve-Grez H, Jauch A, de Lange T (październik 2002). „NHEJ zależny od ligazy DNA IV odbezpieczonych telomerów ssaków w G1 i G2” (PDF) . Bieżąca biologia . 12 (19): 1635–44. doi : 10.1016/S0960-9822(02)01179-X . PMID 12361565 . S2CID 17749937 .
Roddam PL, Rollinson S, O'Driscoll M, Jeggo PA, Jack A, Morgan GJ (grudzień 2002). „Genetyczne warianty ligazy IV DNA NHEJ mogą wpływać na ryzyko rozwoju szpiczaka mnogiego, nowotworu charakteryzującego się nieprawidłową rekombinacją zmiany klas” . Dziennik genetyki medycznej . 39 (12): 900–5. doi : 10.1136/jmg.39.12.900 . PMC 1757220 . PMID 12471202 .