Retrowirus owiec Jaagsiekte

Retrowirus owiec Jaagsiekte
Klasyfikacja wirusów
(nierankingowe):	Wirus
królestwo :	Rybowiria
Królestwo:	paranawirusy
Gromada:	Artverviricota
Klasa:	Revtraviricetes
Zamówienie:	Orterwirusy
Rodzina:	Retroviridae
Rodzaj:	Betaretrowirus
Gatunek:	Retrowirus owiec Jaagsiekte

Retrowirus owiec Jaagsiekte ( JSRV ) jest betaretrowirusem , który jest czynnikiem sprawczym zakaźnego raka płuc u owiec, zwanego gruczolakorakiem płuc owiec .

Historia naturalna

JSRV jest wirusem powodującym zakaźne nowotwory płuc u owiec, zwane gruczolakorakiem płuc owiec (OPA). Choroba została również nazwana „jaagsiekte”, po afrykanerskich słowach oznaczających „pogoń” ( jaag ) i „chorobę” ( siekte ), aby opisać niewydolność oddechową obserwowaną u zwierzęcia bez tchu po pościgu, co wskazuje na doświadczane trudności w oddychaniu przez zakażone owce. Przenoszenie wirusa odbywa się przez aerozol rozprzestrzeniający się między owcami. ^{[ potrzebne źródło ]}

Egzogenna postać zakaźna JSRV ma endogenny odpowiednik, który jest obecny w genomach wszystkich owiec i kóz. Genom owcy zawiera około 27 kopii endogennych retrowirusów (enJSRV), które są blisko spokrewnione z JSRV. Endogenne JSRV odgrywają kilka ról w ewolucji owiec domowych, ponieważ są w stanie blokować replikacji JSRV i odgrywają kluczową rolę w rozwoju zarodków owiec i morfogenezie łożyska .

Chociaż OPA przypomina raka płuc u ludzi, nie wiadomo, czy rak płuc u ludzi jest wywoływany przez betaretrowirusy . Chociaż możliwość przyczyny wirusowej została wyeliminowana w raku oskrzelowo-pęcherzykowym, zrozumienie mechanizmów molekularnych prowadzących do transformacji nabłonka płuc przez JSRV może być interesujące w kontekście podejść terapeutycznych w ludzkich rakach płuc w ogóle i gruczolakoraku oskrzelowo-pęcherzykowym (BAC). w szczególności.

Klasyfikacja

JSRV należy do rodziny Retroviridae , do podrodziny Orthoretrovirinae i rodzaju Betaretrovirus . ^{[ potrzebne źródło ]}

Patogeneza

JSRV jest przenoszony drogą oddechową i oprócz nabłonka płuc może również infekować limfocyty i komórki szpikowe . Ekspresja białka otoczki JSRV aktywuje kaskady sygnalizacyjne, które promują proliferację komórkową i złośliwą transformację komórek. Początkowo komórki nowotworowe rosną wzdłuż pęcherzyków płucnych w sposób przypominający ludzki BAC, ale później stają się bardziej inwazyjne i dają przerzuty do lokalnych węzłów chłonnych . Większe guzy mogą być martwicze i włókniste w ich centrum. Wraz ze wzrostem guza wzrasta produkcja płynów w płucach, co prawdopodobnie sprzyja rozprzestrzenianiu się wirusa na inne owce. Objawy kliniczne pojawiają się dopiero wtedy, gdy guz osiąga rozmiar wystarczająco duży, aby upośledzić czynność płuc. Co najważniejsze, większość zakażonych zwierząt na obszarach endemicznych nigdy nie wykazuje zewnętrznych oznak infekcji, ale mogą one rozsiewać wirusa, promując w ten sposób nieumyślne wprowadzenie choroby do stad, które wcześniej nie były dotknięte chorobą i na nowe obszary geograficzne.

Struktura genomu

Genom egzogennego wirusa ma 7462 zasad i ma klasyczny układ genomu „gag”, „pol”, „env” i jest otoczony długimi powtórzeniami końcowymi (LTR) na każdym końcu. Istnieją 4 geny, które kodują wirusowe białka strukturalne. Są to „gag” kodujące strukturalne wirionu wewnętrznego zawierające „macierz” (MA), „kapsyd” (CA) i „nukleokapsyd” (NC); „pro”, który koduje proteazę asparaginianową (PR); „pol”, który koduje enzymy „RT” i „integraza” (IN); glikoproteiny otoczki „powierzchniowej” (SU) i „transbłonowej” (TM) . Białka wirusowe są początkowo syntetyzowane jako duże prekursory, a później są przetwarzane w dojrzałe białka przez proteolityczne . W genomie wirusa zaobserwowano dodatkową otwartą ramkę odczytu (ORF), którą nazwano orfX, a jej funkcja jest nieokreślona.

Cykl replikacji

Początkowe przyłączanie JSRV do jego komórki docelowej odbywa się za pośrednictwem wiązania podjednostki SU glikoproteiny Env ze specyficzną cząsteczką receptora powierzchniowego komórki „Hyal2”. Wejście rdzenia JSRV do cytoplazmy aktywuje odwrotną transkrypcję , podczas której jednoniciowy genom RNA jest przekształcany w postać dwuniciowego DNA i zostaje zintegrowany jako prowirus z gospodarzem. Po integracji, ekspresja RNA JSRV z promotora wirusowego w LTR jest kontrolowany przez maszynę transkrypcyjną gospodarza. Po transkrypcji i translacji genomu wirusowego nowy wirus potomny gromadzi się na błonie plazmatycznej i pączkuje z komórki gospodarza, uzyskując otoczkę lipidową i glikoproteiny „env”. Po uwolnieniu z komórki, poliproteiny „Gag”-„Pro”-„Pol” są rozszczepiane przez proteazę do ich dojrzałych postaci . Ten etap dojrzewania jest niezbędny do tworzenia się cząstek zakaźnych .

Receptor i wejście

Komórkowym receptorem dla JSRV jest hialuronidaza 2 (Hyal2), białko zakotwiczone w glikofosfatydylinolu (GPI), należące do rodziny hialuronidaz . Ogólnie, onkogenne retrowirusy powodują transformację komórek gospodarza głównie poprzez insercyjną aktywację protoonkogenu gospodarza w onkogen . Ale JSRV jest inny pod tym względem, ponieważ jego glikoproteina otoczki („env”) sama w sobie jest onkogenem i wykazano, że to pojedyncze białko jest niezbędne i wystarczające do wywołania nowotworów płuc u owiec. W przeciwieństwie do większości retrowirusów , wejście JSRV do komórki gospodarza jest zależne od pH. Zatem onkogenny JSRV zapożyczył cechy zarówno wirusów zależnych, jak i niezależnych od pH, aby wejść, co obejmuje zarówno wiązanie receptora, jak i niskie pH do transformacji fuzyjnej komórek gospodarza.

Odpowiedź immunologiczna gospodarza

Ważną cechą zakażenia JSRV jest brak jakiejkolwiek specyficznej odpowiedzi immunologicznej ze strony gospodarza. Prawdopodobnym wyjaśnieniem jest to, że owce są immunologicznie tolerancyjne na antygeny JSRV ze względu na ekspresję blisko spokrewnionych endogennych białek JSRV w grasicy płodu podczas rozwoju limfocytów T, a wszelkie limfocyty T reagujące na JSRV powinny być rozpoznawane jako „anty-własne” i selektywnie usuwane . Inna hipoteza głosi, że komórki nowotworowe zmniejszają ekspresję głównej klasy I zgodności tkankowej, co prawdopodobnie jest przyczyną braku jakiejkolwiek specyficznej dla wirusa cytotoksycznej odpowiedzi limfocytów T (CTL).

Endogenny retrowirus owcy jaagsiekte

Diagram wyjaśniający proces integracji wirusowego DNA z genomem gospodarza

genom owcy zawierał części retrowirusa owiec Jaagksiote, obecnie znanego jako endogenny retrowirus owiec Jaagsiekte (enJSRV). Istnieje 27 znanych kopii enJSRV w genomie owcy, z których pięć wykazuje nienaruszone sekwencje znalezione we wszystkich retrowirusach . Wydaje się, że zostały one zaadaptowane przez genom owcy, ponieważ enJSRV wspomaga łożyska i zapewnia ochronę przed podobnymi retrowirusami. Testy in vitro wykazały, że enJSRV robi to poprzez blokowanie różnych etapów cyklu replikacji wirusa . Przykład tej ochrony obserwuje się w nabłonku endometrium owcy, gdzie wysoka ekspresja enJSVR zapobiega przedostawaniu się egzogennego JSVR do komórek poprzez blokowanie wspólnego receptora dla obu, HYAL2. Jednak wirus Jaagsiekte może czasami mutować , aby pokonać tę ochronę, i istnieją dowody na to, że miało to miejsce w ciągu ostatnich 200 lat. Istnieją również przesłanki, że endogenizacja wirusa Jaagsiekte trwa do dziś.

mechanizm enJSRV w reprodukcji

Wizerunek baranka

U owiec enJSRV ulegają silnej ekspresji w nabłonku wyściełającym różne tkanki rozrodcze, w tym pochwę , macicę i jajowody . RNA dniu 12. Eksperymenty wykazały, że otoczka enJSRV reguluje wzrost i różnicowanie trofoblastu w zarodku okołoimplantacyjnym . Odkryto, że enJSRV są wyrażane w trofektodermie komórki łożyska. Ich ekspresja zbiega się z kluczowymi wydarzeniami związanymi z wydłużaniem zarodka i początkiem różnicowania olbrzymich dwujądrowych komórek trofoblastu (BNC) . Ponadto zaobserwowano, że wstrzyknięcie morfoliny (inhibitora wytwarzania otoczki enJSRV) do macicy ciężarnej owcy w 8. dniu ciąży spowodowało zmniejszenie wydłużenia zarodka i zahamowanie różnicowania BNC olbrzymiego trofoblastu. Wydłużenie zarodka owcy jest procesem niezbędnym, ponieważ prowadzi do produkcji interferonu tau (IFNT), który jest sygnałem rozpoznawania ciąży wymaganym do przeżycia zarodka. Pobudza to zarówno ciałko żółte do dalszego wydzielania progesteronu , jak i do rozpoczęcia implantacji . Po wstrzyknięciu morfolinos zaobserwowano, że utrata ciąży nastąpiła 12 dni później. Ta praca potwierdza hipotezę, że enJSRV są kluczowe w reprodukcji owiec i morfogenezie łożyska . ^{[ potrzebne źródło ]}

HYAL2

Hialuronidaza 2 (HYAL2) służy jako receptor na powierzchni komórki zarówno dla egzogennej, jak i endogennej otoczki JSRV (env). mRNA HYAL2 można wykryć w BNC i wielojądrzastych syncycjach łożysk owiec podczas ciąży, ale nie w komórkach trofektodermy ani w żadnych komórkach endometrium. hybrydyzacji in situ wykazała, że mRNA HYAL2 wykryto tylko w komórkach dwujądrowych i wielojądrzastych płytkach syncytialnych. Przypuszcza się, że interakcje enJSRV z HYAL2 są niezbędne dla wzrostu i różnicowania łożyska. Chociaż mechanizm komórkowy i molekularny jest nadal niejasny, oczywiste jest, że odgrywa on rolę w ochronie macicy przed infekcją wirusową i morfogenezą łożyska.

Koekspresja otoczki enJSRV i HYAL2 w tych samych typach komórek potwierdza hipotezę, że HYAL2 wiąże się z enJSRV env na komórkach dwujądrowych i promuje ich fuzję w wielojądrzaste syncytia.

Fizjologia porównawcza u ludzi i myszy

Interesujące dla fizjologii porównawczej jest to, że obecność ekspresji białka otoczki enJSRV w rozwijającym się łożysku owiec jest bardzo podobna do tej obserwowanej dla syncytyny u ludzi i myszy. Podczas tworzenia syncytiotrofoblastu ludzkiego łożyska , poprzez fuzję jednojądrzastych cytotrofoblastów , dochodzi do swoistej ekspresji ludzkich syncytyn. Syncytyny są fuzogenne , gdy ulegają ekspresji in vitro , co potwierdza hipotezę, że biorą udział w morfogenezie łożyska. Obserwacje te potwierdzają teorię, że starożytny retrowirus infekcja miała ważne konsekwencje dla ewolucji ssaków . Zaangażowanie betaretrowirusa enJSRV w trofoblasty zarodków owiec dodatkowo przemawia za jego udziałem w łożyskowaniu owiec.

Przyszłe kierunki i podsumowanie

Badania dotyczące endogennych retrowirusów potwierdzają tezę, że mogą one odgrywać kluczową rolę we wzroście zarodków, różnicowaniu łożyska i fuzji komórek u ssaków. Aspekty morfologiczne różnicowania komórek dwujądrowych u przeżuwaczy , takich jak owce, są dobrze scharakteryzowane, ale mechanizmy nie są dobrze zdefiniowane - chociaż dowody wskazują, że RNA enJSRV i mRNA HYAL2 ulegają koekspresji w komórce dwujądrowej i wielojądrzastych syncytiotrofoblastach przez cały okres ciąży. ^{[ potrzebne źródło ]}

Zobacz też

Dalsza lektura

Palmarini M, wentylator H (2003). „Biologia molekularna retrowirusa owiec jaagsiekte”. Aktualne tematy w mikrobiologii i immunologii . 275 : 81–115. doi : 10.1007/978-3-642-55638-8_4 . ISBN 978-3-642-62897-9 . PMID 12596896 .
Ostry JM, DeMartini JC (2003). „Historia naturalna JSRV u owiec”. Aktualne tematy w mikrobiologii i immunologii . 275 : 55–79. doi : 10.1007/978-3-642-55638-8_3 . ISBN 978-3-642-62897-9 . PMID 12596895 .