syncytyna-1
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ERVW-1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , ENV, ENVW, ERVWE1, HERV-7q, HERV-W-ENV, HERV7Q, HERVW, HERVWENV, endogenny retrowirus grupy W członek 1, endogenny retrowirus grupy W członek 1, koperta Zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Syncytyna-1, znana również jako enweryna , jest białkiem występującym u ludzi i innych naczelnych, które jest kodowane przez gen ERVW-1 ( endogenny element otoczki retrowirusa grupy W 1). Syncytyna-1 jest białkiem fuzyjnym komórka-komórka, którego funkcja jest najlepiej scharakteryzowana w rozwoju łożyska. Łożysko z kolei pomaga zarodkowi przyczepić się do macicy i zapewnić zaopatrzenie w składniki odżywcze.
Gen kodujący to białko jest endogennym elementem retrowirusowym , który jest pozostałością starożytnej infekcji retrowirusowej zintegrowanej z linią zarodkową naczelnych. W przypadku syncytyny-1 (która występuje u ludzi, małp człekokształtnych i Starego Świata , ale nie u małp z Nowego Świata ), ta integracja prawdopodobnie nastąpiła ponad 25 milionów lat temu. Syncytyna-1 jest jednym z dwóch znanych białek syncytyny ulegających ekspresji u catarrhini (drugim jest syncytyna-2 ) i jeden z wielu genomów wirusowych włączonych wielokrotnie w czasie ewolucji u różnych gatunków ssaków.
prowirusie pełnej długości na chromosomie 7 w locus 7q21.2 otoczonym długimi powtórzeniami końcowymi (LTR) i jest poprzedzony gag ERVW1 (antygen grupowy) i pol (POLImeraza) w obrębie prowirusa, z których oba zawierają nonsensowne mutacje , które czynią je niekodującymi.
Syncytyna-1 jest również zaangażowana w wiele patologii neurologicznych, w szczególności w stwardnienie rozsiane , jako immunogen .
Rozwój łożyska
trofoblastu , w której pośredniczy syncytyna-1, jest niezbędna do prawidłowego rozwoju łożyska . Wczesna bariera łożyskowa składa się z dwóch warstw komórek specyficznych dla łożyska: warstwy cytotrofoblastu i warstwy syncytiotrofoblastu . Cytotrofoblasty są nieustannie dzielącymi się, niezróżnicowanymi komórkami, a syncytiotrofoblast jest jedną, w pełni zróżnicowaną, niedzielącą się, zespoloną komórką syncytium . Ekspresja syncytyny-1 na powierzchni cytotrofoblastów i syncytiotrofoblastu pośredniczy w fuzji. Warstwa syncytiotrofoblastu jest interfejsem między rozwijającym się płodem a dopływem krwi matki, która wraz z leżącą pod spodem błoną podstawną i śródbłonkiem płodu tworzy barierę łożyskową . Bariera łożyskowa umożliwia wymianę składników odżywczych i produktów przemiany materii, jednocześnie blokując matczyne komórki odpornościowe i inne komórki, cząsteczki i molekuły przed przedostaniem się do krwioobiegu płodu. Cytotrofoblasty są zmuszane do starzenia przez fuzję z syncytiotrofoblastem. Dlatego proliferacja cytotrofoblastu jest niezbędna do wzrostu i utrzymania warstwy syncytiotrofoblastu. Ekspresja syncytyny-1 w cytotrofoblastach promuje przejście i proliferację G1/S, zapewniając w ten sposób ciągłe uzupełnianie puli cytotrofoblastów. Nazwa syncytyna pochodzi od jej udziału w tworzeniu syncytium , wielojądrzastej protoplazmy syncytiotrofoblastu. Istnieje inne endogenne retrowirusowe białko otoczki ulegające ekspresji w łożysku z innej rodziny ERV: syncytyna-2 (z HERV-FRD).
Chwytnik
Receptor syncytyny-1 jest zależnym od Na transporterem aminokwasów 2 ( ASCT2 lub SLC1A5 ). Ten receptor umieszcza syncytynę-1 w dużej wirusowej grupie interferencyjnej zwanej grupą interferencyjną retrowirusowego receptora ssaków typu D (RDR). Wykazano, że syncytyna-1 zakłóca zakażenie wirusowe in vitro przez wirusa martwicy śledziony należącego do grupy interferencyjnej RDR. Syncytyna-1 może również rozpoznawać ASCT1 lub SLC1A4 , ale ten receptor nie jest receptorem dla grupy interferencyjnej RDR. Badania mutacji syncytyny-1 i ASCT2 dostarczyły wglądu w potencjalne domeny wiążące receptor i determinanty. Przypuszczalną domenę wiążącą receptor zidentyfikowano w syncytynie-1 przy resztach 117-144. Sekwencja aminokwasowa w tym regionie jest dobrze konserwowana wśród członków grupy interferencyjnej RDR. Motyw SDGGGX 2 DX 2 R jest obecny we wszystkich członkach grupy interferencyjnej RDR w tym konserwatywnym regionie i może odgrywać ważną rolę w wiązaniu. Wstępne dowody z wirusem syncytyny-1 i martwicy śledziony wskazują, że ten motyw zawiera determinanty wiązania ASCT2.
Największa ektodomena ASCT1 i ASCT2, zewnątrzkomórkowa pętla 2 (ECL2), zawiera na swoim C-końcu 21-resztowy region hiperzmienny między receptorami człowieka, myszy i chomika. Wykazano, że ten region nadaje specyficzność wiązaniu receptora przez większość członków grupy interferencyjnej RDR. Zarówno wzorzec glikozylacji, jak i różnice w sekwencji aminokwasów między receptorami ludzkimi i gryzoni są determinantami podatności na infekcję przez członków grupy interferencyjnej RDR. Wykazano, że mysie (mysie) komórki wykazujące ekspresję ASCT1 są podatne tylko na syncytynę-1 i inne endogenne retrowirusowe białko env (białko endogennego retrowirusa pawiana), a ludzki ASCT1 wiąże tylko syncytynę-1. Konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia determinant wiązania ASCT i RDR.
Struktura
Syncytyna-1 ma wiele wspólnych elementów strukturalnych z glikoproteinami retrowirusowymi klasy I (takimi jak mysi wirus białaczki gp i HIV gp120 , gp41 ). Składa się z podjednostki powierzchniowej (SU) i podjednostki transbłonowej (TM), oddzielonych miejscem furyny . Te dwie podjednostki tworzą heterodimer i są prawdopodobnie połączone wiązaniem dwusiarczkowym między dwoma konserwowanymi motywami bogatymi w cysteinę: CXXC w SU i CX6CC w TM. Ten heterodimer prawdopodobnie tworzy homotrimer na powierzchni komórki. Syncytin-1 TM zawiera peptyd fuzyjny i dwa powtórzenia heptadowe oddzielone regionem odwrócenia łańcucha, wspólnym dla glikoprotein retrowirusowych klasy I. Syncytyna-1 jest białkiem błonowym o pojedynczym przejściu i ma stosunkowo długi ogon cytoplazmatyczny ; jednakże wykazano, że skrócenie ogona cytoplazmatycznego do zaledwie 14 reszt zwiększa aktywność fuzogenną, co wskazuje, że jego C-koniec jest prawdopodobnie zaangażowany w modulowanie aktywności fuzyjnej.
Znaczenie kliniczne
Stan przedrzucawkowy
Stan niedotlenienia charakterystyczny dla stanu przedrzucawkowego i IUGR jest związany z nieprawidłową ekspresją syncytyny-1 w komórkach trofoblastu , a tkanka łożyska w stanie przedrzucawkowym ma obniżony poziom ekspresji syncytyny-1. Nieprawidłowa ekspresja syncytyny-1 prawdopodobnie odgrywa ważną rolę w patologiach łożyska .
Patologie neurologiczne
ERVW-1 to pojedyncze locus w rodzinie HERV-W kodujące w pełni funkcjonalne białko env. Ekspresja mRNA i białka locus ERVW-1 w tkance nerwowej jest zaangażowana w neurodegenerację i rozwój stwardnienia rozsianego. Białko otoczki typu retrowirusa stwardnienia rozsianego (MSRV) ma duże podobieństwo sekwencji do syncytyny-1 kodowanej przez ERVW-1 i od dawna jest badane jako ważny czynnik w patogenezie stwardnienia rozsianego. Locus genu MSRV env nie został określony.
Wstępne dowody implikują nieprawidłową ekspresję ERVW-1 w komórkach nerwowych i glejowych oraz nieprawidłową ekspresję białek komórkowych, w której pośredniczy HERV-W LTR, w patogenezie choroby afektywnej dwubiegunowej i schizofrenii .