Czynnik pochodzenia komórkowego zrębu 1

CXCL12
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, IRH, PBSF, SCYB12, SDF1, TLSF, TPAR1, motyw CXC ligand chemokinowy 12
identyfikatorów zewnętrznych
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcja molekularna Komponent komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
Ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Czynnik pochodzenia zrębowego komórek 1 ( SDF-1 ), znany również jako chemokina 12 z motywem CXC (CXCL12), jest białkiem chemokinowym , które u ludzi jest kodowane przez gen CXCL12 na chromosomie 10 . Jest wszechobecny w wielu tkankach i typach komórek. Czynniki pochodzenia zrębowego 1-alfa i 1-beta to małe cytokiny należące do chemokin , których członkowie aktywują leukocyty i często są indukowane przez bodźce prozapalne, takie jak lipopolisacharyd , TNF lub IL1 . Chemokiny charakteryzują się obecnością 4 konserwatywnych cystein , które tworzą 2 wiązania dwusiarczkowe . Można je podzielić na 2 podrodziny. W podrodzinie CC reszty cysteiny sąsiadują ze sobą. W podrodzinie CXC są one oddzielone aminokwasem pośrednim. Białka SDF1 należą do tej drugiej grupy. Sygnalizacja CXCL12 została zaobserwowana w kilku nowotworach. CXCL12 zawiera również jeden z 27 SNP związanych ze zwiększonym ryzykiem choroba wieńcowa .

Struktura

Gen

Gen CXCL12 znajduje się na chromosomie 10 w prążku 10q11.1 i zawiera 9 eksonów . Ten gen wytwarza 7 izoform poprzez alternatywne składanie .

Białko

Białko to należy do rodziny międzykrynowych alfa ( chemokin CXC). SDF-1 jest wytwarzany w dwóch formach, SDF-1α/CXCL12a i SDF-1β/CXCL12b, przez naprzemienne składanie tego samego genu. Chemokiny charakteryzują się obecnością czterech konserwatywnych cystein , które tworzą dwa wiązania dwusiarczkowe . Białka CXCL12 należą do grupy chemokin CXC, których początkowa para cystein jest oddzielona jednym aminokwasem pośrednim . Ponadto pierwszych 8 reszt N-końca CXCL12 służy jako receptor miejsce wiązania, chociaż tylko Lys-1 i Pro-2 bezpośrednio uczestniczyły w aktywacji receptora. Tymczasem motyw RFFESH (reszty 12-17) w regionie pętli działa jako miejsce dokowania dla wiązania receptora CXCL12.

Funkcjonować

CXCL12 ulega ekspresji w wielu tkankach myszy, w tym w mózgu , grasicy , sercu , płucach , wątrobie , nerkach , śledzionie , płytkach krwi i szpiku kostnym . CXCL12 jest silnie chemotaktyczny dla limfocytów . Podczas embriogenezy kieruje migracją krwiotwórczych z wątroby płodu do szpiku kostnego i tworzenie dużych naczyń krwionośnych. Wykazano również, że sygnalizacja CXCL12 reguluje ekspresję CD20 na komórkach B. CXCL12 jest również chemotaktyczny dla mezenchymalnych komórek macierzystych i ulega ekspresji w obszarze zapalnej destrukcji kości, gdzie pośredniczy w ich hamującym wpływie na osteoklastogenezę .

W wieku dorosłym CXCL12 odgrywa ważną rolę w angiogenezie poprzez rekrutację komórek progenitorowych śródbłonka (EPC) ze szpiku kostnego poprzez mechanizm zależny od CXCR4.

CXCR4 , wcześniej nazywany LESTR lub fuzyną, jest receptorem dla CXCL12. Ta interakcja CXCL12-CXCR4 była kiedyś uważana za wyłączną (w przeciwieństwie do innych chemokin i ich receptorów), ale ostatnio zasugerowano, że CXCL12 może również wiązać się z receptorem CXCR7 ( obecnie nazywanym ACKR3). Blokując CXCR4, główny koreceptor wejścia HIV-1, CXCL12 działa jako endogenny inhibitor szczepów HIV-1 tropowych wobec CXCR4.

OUN

Podczas rozwoju embrionalnego CXCL12 odgrywa rolę w tworzeniu móżdżku poprzez migrację neuronów. W OUN CXCL12 przyczynia się do proliferacji komórek, neurogenezy (rozwoju i wzrostu tkanki nerwowej), jak również zapalenia nerwów. Neuronalne komórki progenitorowe (NPC) to komórki macierzyste, które różnicują się w komórki glejowe i neuronalne. CXCL12 promuje ich migrację do miejsc uszkodzeń w mózgu, szczególnie na rozległych obszarach. Po dotarciu do miejsca uszkodzenia NPC mogą rozpocząć naprawę uszkodzonej tkanki w oparciu o komórki macierzyste. Oś CXCL12/CXCR4 zapewnia wskazówki dla aksonów i neurytów, promując w ten sposób wzrost neurytów (neurony tworzące projekcje) i neurogenezę. Podobnie jak inne chemokiny, CXCL12 bierze udział w migracji komórek, która przyczynia się do stanu zapalnego. W odniesieniu do OUN, CXCL12 odgrywa rolę w zapaleniu nerwów poprzez przyciąganie leukocytów przez barierę krew-mózg. jednak nadmierna produkcja i akumulacja CXCL12 może stać się toksyczna, a wywołany stan zapalny może spowodować poważne konsekwencje.

Znaczenie kliniczne

U ludzi CXCL12 jest zaangażowany w wiele różnych stanów biomedycznych obejmujących kilka układów narządów. Ponadto sygnalizacja CXCL12 w połączeniu z sygnalizacją CXCR7 jest zaangażowana w progresję raka trzustki. W układzie moczowym metylacja promotora CXCL12 i ekspresja PD-L1 mogą być silnymi biomarkerami prognostycznymi nawrotu biochemicznego u pacjentów z rakiem prostaty po radykalnej prostatektomii, a dalsze badania są w toku w celu potwierdzenia, czy metylacja CXCL12 może pomóc w strategiach aktywnego nadzoru. W dziedzinie onkologii fibroblasty związane z czerniakiem są stymulowane przez stymulację receptora adenozynowego A2B, po której następuje stymulacja czynnika wzrostu fibroblastów i zwiększona ekspresja CXCL12.

Marker kliniczny

Badanie punktacji ryzyka genetycznego obejmujące wiele locus, oparte na kombinacji 27 loci, w tym genu CXCL12, pozwoliło zidentyfikować osoby o zwiększonym ryzyku incydentów i nawrotów choroby wieńcowej, a także zwiększone korzyści kliniczne z leczenia statynami. Badanie opierało się na badaniu kohortowym społeczności (badanie Malmo Diet and Cancer) oraz czterech dodatkowych randomizowanych kontrolowanych badaniach kohortowych dotyczących profilaktyki pierwotnej (JUPITER i ASCOT) oraz kohort dotyczących profilaktyki wtórnej (CARE i PROVE IT-TIMI 22).

Stwardnienie rozsiane

Stan neurologiczny, który wynika z wadliwej interakcji między układem odpornościowym i nerwowym w stwardnieniu rozsianym . Stwardnienie rozsiane charakteryzuje się demielinizacją nerwów spowodowaną atakiem układu odpornościowego organizmu na OUN. Podwyższone poziomy CXCL12 obserwuje się w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. CXCL12 przekracza barierę krew-mózg i powoduje zapalenie nerwów , które przyczynia się do uszkodzenia aksonów, a tym samym do progresji stwardnienia rozsianego.

choroba Alzheimera

Chociaż CXCL12 może być szkodliwy dla osób ze stwardnieniem rozsianym, ostatnie badania sugerują, że ta chemokina może być korzystna w zmniejszaniu postępu pacjentów z chorobą Alzheimera. Choroba Alzheimera to kolejna choroba neurologiczna i najczęstsza postać demencji, w której funkcje poznawcze znacznie się pogarszają. Jedną z głównych cech choroby Alzheimera jest gromadzenie się płytki mózgowej znanej jako beta-amyloid. Istnieją neuroprotekcyjne aspekty CXCL12 u myszy z tymi płytkami / chorobą Alzheimera. PAK jest białkiem związanym z utrzymaniem kolców dendrytycznych, które są niezbędne w synapsach do odbierania informacji z aksonów. Błędna lokalizacja PAK występuje u pacjentów z chorobą Alzheimera, jednak wstępne leczenie neuronów u myszy za pomocą CXCL12 wykazało zahamowanie tej błędnej lokalizacji. Dodatkowo, to wstępne leczenie CXCL zmniejszyło częstość występowania apoptozy i uszkodzeń oksydacyjnych normalnie powodowanych obecnością płytki beta-amyloidowej.

Jako cel narkotykowy

Chemokiny i receptory chemokin, z których wyróżnia się CXCR, regulują wiele procesów, takich jak morfogeneza, angiogeneza i odpowiedzi immunologiczne, i są uważane za potencjalne cele opracowywania leków. Próbki kliniczne wskazują na wysoki poziom ekspresji CXCR4 w z idiopatycznym zwłóknieniem płuc . Dowody eksperymentalne wskazują ponadto, że CXCR4/CXCR12 jest związany z patogenezą zwłóknienia płuc. W przewodzie pokarmowym oś CXCL12-CXCR4 jest badana jako terapia przeciwzwłóknieniowa w leczeniu przewlekłego zapalenia trzustki. Na przykład blokowanie CXCR4 , receptor dla CXCL12, z pleryksaforem (AMD-3100) zwiększyło skuteczność kombretastatyny w mysim modelu raka piersi, przypuszczalnie poprzez zapobieganie rekrutacji makrofagów do guzów. [15] [16] AMD-3100 jest również szeroko stosowany w połączeniu z G-CSF do mobilizacji hematopoetycznych komórek macierzystych do krwioobiegu, umożliwiając pobranie szpiku kostnego do przeszczepu .

Dalsza lektura

•    Kucia M, Reca R, Miekus K, Wanzeck J, Wojakowski W, Janowska-Wieczorek A, Ratajczak J, Ratajczak MZ (sierpień 2005). „Handel normalnymi komórkami macierzystymi i przerzuty nowotworowych komórek macierzystych obejmują podobne mechanizmy: kluczową rolę osi SDF-1-CXCR4” . Komórki macierzyste . 23 (7): 879–94. doi : 10.1634/stemcells.2004-0342 . PMID 15888687 . S2CID 22504846 .
•    Kryczek I, Wei S, Keller E, Liu R, Zou W (marzec 2007). „Czynnik pochodzenia zrębu (SDF-1 / CXCL12) i patogeneza nowotworów u ludzi” . American Journal of Physiology. Fizjologia komórki . 292 (3): C987-95. doi : 10.1152/ajpcell.00406.2006 . PMID 16943240 . S2CID 7423893 .
•   Stellos K, Gawaz M (marzec 2007). „Płytki krwi i czynnik-1 pochodzący z komórek zrębu w rekrutacji komórek progenitorowych”. Seminaria z zakrzepicy i hemostazy . 33 (2): 159–64. doi : 10.1055/s-2007-969029 . PMID 17340464 .
•    Wang J, Liu X, Lu H, Jiang C, Cui X, Yu L, Fu X, Li Q, Wang J (marzec 2015). „Subpopulacja CXCR4 (+) CD45 (-) BMMNC przewyższa niefrakcjonowane BMMNC pod względem ochrony po udarze niedokrwiennym u myszy” . Mózg, zachowanie i odporność . 45 : 98–108. doi : 10.1016/j.bbi.2014.12.015 . PMC 4342301 . PMID 25526817 .
•    Arya M, Ahmed H, Silhi N, Williamson M, Patel HR (2007). „Znaczenie kliniczne i implikacje terapeutyczne kluczowej interakcji CXCL12-CXCR4 (ligand chemokiny-receptor) w migracji komórek nowotworowych”. Biologia nowotworów . 28 (3): 123–31. doi : 10.1159/000102979 . PMID 17510563 . S2CID 44356923 .