Interleukina 31
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| IL31 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , IL-31, | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| identyfikatory zewnętrzne interleukiny 31 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Interleukina-31 ( IL-31 ) jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen IL31 znajdujący się na chromosomie 12. IL-31 jest cytokiną zapalną , która pomaga wyzwalać odporność komórkową przeciwko patogenom. Został również zidentyfikowany jako główny czynnik w wielu przewlekłych chorobach zapalnych , w tym atopowym zapaleniu skóry .
IL-31 jest wytwarzana przez różne komórki, mianowicie pomocnicze komórki T typu 2 ) . ( TH2 IL-31 wysyła sygnały przez kompleks receptorów zbudowany z IL-31RA i receptora onkostatyny M β (OSMRβ) ulegającego ekspresji w komórkach odpornościowych i nabłonkowych . Sygnały te aktywują trzy szlaki: szlaki sygnałowe kinazy ERK1/2 MAP , PI3K/AKT i JAK1 / 2 .
Struktura
IL-31 jest cytokiną o antyrównoległej strukturze wiązki czterech helis w rodzinie cytokin gp130/IL-6. Ta rodzina obejmuje IL-6 , IL-11 , IL-27 , czynnik hamujący białaczkę ( LIF ), onkostatynę M (OSM) , rzęskowy czynnik neurotroficzny (CNTF), kardiotrofinę-1 (CT-1), kardiotrofinopodobną cytokinę (CLC ) i neuropoetyna (NP). Wiązki antyrównoległe, które tworzą te białka, mają topologię „góra-góra-dół-dół”, która jest odpowiednią strukturą w odniesieniu do wiązania cytokin z ich odpowiednim kompleksem receptorowym. Cytokiny z rodziny IL-6 przekazują sygnał receptory cytokin typu I. Receptory cytokin typu I definiuje się przez dzielenie ich domeny wiążącej cytokiny (CBD) z konserwowanymi cysteiny i konserwowanym motywem WSxWS w domenie zewnątrzkomórkowej. Receptory tworzą heteromeryczne kompleksy, które zwykle zawierają glikoproteinę 130 (gp130) , która jest ważna dla aktywacji dalszych szlaków sygnałowych. IL-31 jest wyjątkowa w tej rodzinie cytokin, ponieważ jej kompleks receptorowy nie zawiera gp130. Receptor dla IL-31 jest heterodimerem receptora interleukiny 31 alfa (IL-31RA) i OSMR . IL-31RA była pierwotnie określana jako GLM-R (dla receptora monocytów podobnego do gp130) lub GPL (dla receptora podobnego do gp130). Chociaż w kompleksie receptora IL-31 brakuje gp130, IL-31RA ma podobieństwa do gp130, jak sugerują jego poprzednie deskryptory.
Sygnalizacja
IL-31 wysyła sygnały przez kompleks receptorów, który składa się z podjednostek receptora A IL-31 ( IL31RA ) i receptora onkostatyny M (OSMR). Te podjednostki receptora ulegają ekspresji w aktywowanych monocytach iw niestymulowanych komórkach nabłonkowych . IL-31RA wiąże IL-31 poprzez swoją domenę wiążącą cytokiny (CBD). OSMR normalnie nie wiąże się z IL-31, ale zwiększa powinowactwo wiązania IL-31 z IL-31RA. IL-31RA ma domenę wewnątrzkomórkową, która posiada motyw box1, który pośredniczy w asocjacji z kinazami z rodziny JAK. Dodatkowo wewnątrzkomórkowa część IL-31RA zawiera reszty tyrozynowe. Kiedy IL-31 wiąże się z kompleksem receptora, aktywowane są kinazy JAK, które fosforylują i aktywują STAT1 , STAT3 i STAT5 . Część OSMR kompleksu wiążącego IL-31 zawiera wewnątrzkomórkowe motywy box1 i box2. Pozwala to na wiązanie JAK1 i JAK2 , które są rekrutowane, gdy reszty tyrozyny w domenie wewnątrzkomórkowej zostaną ufosforylowane. Poprzez te miejsca fosforylacji STAT3 i STAT5 są rekrutowane i fosforylowane przez JAK1 i JAK2. Oprócz STAT PI3K , który stymuluje szlak sygnałowy PI3K/AKT . W przeciwieństwie do IL-31RA, która wiąże SHP-2 OSMR oddziałuje z białkiem adaptorowym Shc poprzez fosforylowane tyrozyny w swojej domenie wewnątrzkomórkowej. Poprzez Shc szlak RAS/RAF/MEK/ERK jest aktywowany wraz ze szlakami p38 i JNK. Kiedy IL-31 wiąże się z kompleksem IL-31RA/OSMR, aktywowane są szlaki sygnałowe JAK, PI3K/AKT i ERK. Szlaki te umożliwiają transkrypcję docelowych genów .
Funkcjonować
Interleukina 31 jest cytokiną zapalną wytwarzaną przez aktywowane limfocyty T CD4 + , komórki pomocnicze TH2 w szczególności aktywowane , komórki tuczne , makrofagi i komórki dendrytyczne . Jego głównymi miejscami działania są skóra, płuca, jelita i układ nerwowy. Stąd główną rolą IL-31 jest ułatwianie odporności komórkowej przeciwko patogenom.
IL-31 i jej receptory są również zaangażowane w regulację homeostazy hematopoetycznych komórek progenitorowych.
Znaczenie kliniczne
Uważa się, że IL-31 odgrywa rolę w przewlekłych chorobach zapalnych . Jedną z takich chorób jest atopowe zapalenie skóry , czyli egzema. Kiedy porównano próbki biopsji pacjentów z atopowym zapaleniem skóry z próbkami pobranymi od pacjentów bez atopowego zapalenia skóry, poziomy IL-31 były podwyższone u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry. IL-31 odgrywa rolę w tej chorobie poprzez indukcję genów chemokin CCL1 , CCL17 i CCL22 . Chemokiny transkrybowane z tych genów rekrutują komórki T do podrażnionej skóry, gdzie wydzielają więcej IL-31. Ten cykl jest obecnym rozumieniem roli IL-31 w atopowym zapaleniu skóry. Uważa się, że wraz z atopowym zapaleniem skóry IL-31 odgrywa rolę w nieswoistym zapaleniu jelit i nadwrażliwości dróg oddechowych.
że swędzące postacie zapalnych chorób skóry lub swędzących chorób skóry mają podwyższone poziomy mRNA IL-31 w biopsjach pacjentów. Analiza rozmieszczenia tkankowego kompleksu receptora IL-31 wykazała, że IL-31RA występuje obficie w zwojach korzeni grzbietowych różnych tkanek ludzkich. Zwoje korzeni grzbietowych to miejsce, w którym znajdują się ciała komórkowe pierwotnych neuronów czuciowych . Uważa się również, że zwoje korzeni grzbietowych są źródłem uczucia „swędzenia”. Odkrycia te potwierdzają podwyższone poziomy IL-31 w biopsjach skóry w chorobach skóry ze świądem.
Przeciwciało monoklonalne przeciwko IL-31 o nazwie Lokivetmab jest dostępne do leczenia atopowego zapalenia skóry u psów.