Czynnik aktywujący komórki B

TNFSF13B
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, BAFF, BLYS, CD257, DTL, TALL-1, TALL1, THANK, TNFSF20, ZTNF4, TNLG7A, członek nadrodziny czynnika martwicy nowotworu 13b, członek nadrodziny TNF 13b Identyfikatory
zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS nie dotyczy
Ontologia genów Funkcje molekularne Składnik komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Czynnik aktywujący komórki B ( BAFF ), znany również jako ligand czynnika martwicy nowotworów, członek nadrodziny 13B i CD257 , jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen TNFSF13B . BAFF jest również znany jako stymulator limfocytów B (BLyS) oraz ligand związany z ekspresją leukocytów związany z TNF i APOL (TALL-1) oraz pochodząca z komórek dendrytycznych cząsteczka podobna do TNF (antygen CD257; klaster różnicowania 257 ) .

Struktura i funkcja

BAFF jest cytokiną należącą do rodziny ligandów czynnika martwicy nowotworu (TNF). Cytokina ta jest ligandem dla receptorów TNFRSF13B /TACI, TNFRSF17 /BCMA i TNFRSF13C /BAFF-R. Ta cytokina ulega ekspresji w komórek B i działa jako silny aktywator komórek B. Wykazano również, że odgrywa ważną rolę w proliferacji i różnicowaniu komórek B.

glikoproteiną peptydową o długości 285 aminokwasów , która ulega glikozylacji w reszcie 124. Wyrażana jest jako związane z błoną białko transbłonowe typu II na różnych typach komórek, w tym monocytach , komórkach dendrytycznych i komórkach zrębowych szpiku kostnego. Formę przezbłonową można odciąć od błony, tworząc rozpuszczalny fragment białka. Stężenia BAFF w stanie stacjonarnym zależą od limfocytów B, a także od ekspresji receptorów wiążących BAFF. BAFF jest naturalnym ligandem trzech niekonwencjonalnych receptorów czynnika martwicy nowotworu nazwany BAFF-R (BR3), TACI (aktywator przezbłonowy i modulator wapnia oraz interaktor z ligandem cyklofiliny) i BCMA (antygen dojrzewania komórek B), z których wszystkie mają różne powinowactwa wiązania. Receptory te ulegają ekspresji głównie na dojrzałych limfocytach B , a ich ekspresja zmienia się w zależności od dojrzewania limfocytów B (TACI znajduje się również na podgrupie limfocytów T , a BCMA na komórkach plazmatycznych ). BAFF-R bierze udział w regulacji pozytywnej podczas rozwoju komórek B. TACI wiąże się najgorzej, ponieważ jego powinowactwo jest większe do białka podobnego do BAFF, zwanego ligandem indukującym proliferację (APRIL). BCMA wykazuje pośredni fenotyp wiązania i będzie działać z BAFF lub APRIL w różnym stopniu. Sygnalizacja przez BAFF-R i BCMA stymuluje limfocyty B do proliferacji i przeciwdziałania apoptozie . Wszystkie te ligandy działają jako homotrimery (tj. trzy z tej samej cząsteczki) oddziałujące z receptorami homotrimerycznymi, chociaż wiadomo, że BAFF jest aktywny jako hetero- lub homotrimer (może agregować w 60-mer w zależności od pierwszorzędowej struktury białka) .

Interakcje

Wykazano, że czynnik aktywujący komórki B oddziałuje z TNFRSF13B , TNFSF13 , TNFRSF13C i TNFRSF17 .

Interakcja między BAFF i BAFF-R aktywuje klasyczne i niekanoniczne szlaki sygnałowe NF-κB . Ta interakcja wyzwala sygnały niezbędne do tworzenia i utrzymania komórek B, dlatego jest ważna dla przeżycia komórek B.

Produkcja rekombinacyjna

Ludzki BLyS został poddany ekspresji i oczyszczony w E. coli. Białko BLyS w zmodyfikowanych bakteriach może stanowić nawet 50% całkowitej zawartości białka w bakteriach i nadal zachowuje aktywność po procedurze oczyszczania.

Znaczenie kliniczne

Jako immunostymulant BAFF (BLyS, TALL-1) jest niezbędny do utrzymania prawidłowej odporności. Niewystarczający poziom BAFF nie aktywuje komórek B do produkcji wystarczającej ilości immunoglobulin i doprowadzi do niedoboru odporności.

Nadmierny poziom BAFF powoduje nienormalnie wysoką produkcję przeciwciał, co skutkuje układowym toczniem rumieniowatym, reumatoidalnym zapaleniem stawów i wieloma innymi chorobami autoimmunologicznymi. Nadekspresja BAFF koreluje również ze zwiększoną humoralną odpornością na infekcję malarią.

Belimumab (Benlysta) jest przeciwciałem monoklonalnym opracowanym przez Human Genome Sciences i GlaxoSmithKline , przy znaczącym odkryciu dokonanym przez firmę Cambridge Antibody Technology , które specyficznie rozpoznaje i hamuje aktywność biologiczną stymulatora limfocytów B (BLyS) i znajduje się w badaniach klinicznych nad leczeniem toczeń rumieniowaty i inne choroby autoimmunologiczne.

BAFF stwierdzono w biopsjach przeszczepów nerki z ostrym odrzuceniem i koreluje z pojawieniem się C4d . Podwyższony poziom BAFF może inicjować alloreaktywną odporność komórek B i T , a zatem może sprzyjać odrzucaniu alloprzeszczepu. Niższy poziom transkryptów BAFF (lub wyższy poziom rozpuszczalnego BAFF) wskazuje na większe ryzyko wytworzenia przeciwciał swoistych dla dawcy u badanych pacjentów. Przeciwciała swoiste dla dawcy wiążą się z dużym powinowactwem ze śródbłonkiem naczyniowym przeszczepu i aktywują dopełniacz . Proces ten powoduje neutrofili , krwotok , odkładanie fibryny i agregacja płytek krwi . Celowanie w interakcje BAFF-R może zapewnić nowe możliwości terapeutyczne w transplantologii .

Blisibimod , będący inhibitorem białka fuzyjnego BAFF, jest opracowywany przez firmę Anthera Pharmaceuticals , głównie do leczenia tocznia rumieniowatego układowego.

BAFF może być również nowym mediatorem zapalenia związanego z pożywieniem. Wyższe poziomy BAFF są obecne u pacjentów bez atopii w porównaniu z pacjentami z atopią i nie ma żadnej korelacji między BAFF a IgE, co sugeruje, że BAFF może być szczególnie zaangażowany w reakcje niezależne od IgE. U pacjentów z celiakią poziom BAFF w surowicy jest obniżony po diecie bezglutenowej. Taka sama redukcja może występować w niedawno zdefiniowanej „wrażliwości na gluten bez celiakii” (reakcji na gluten, która wywołuje prawie takie same objawy celiakii i może dotyczyć do 20% pozornie zdrowych osób). BAFF jest również specyficznym induktorem oporności na insulinę i może być silnym powiązaniem między stanem zapalnym a cukrzycą lub otyłością. BAFF daje organizmowi swego rodzaju sygnał niebezpieczeństwa i zwykle, zgodnie z teoriami ewolucyjnymi, każdy człowiek reaguje na niebezpieczeństwo aktywując oszczędne geny w celu magazynowania tłuszczu i uniknięcia głodu. BAFF ma wiele wspólnych działań z PAF (czynnik aktywujący płytki krwi) i oba są markerami reakcji niezależnych od IgE w reaktywności pokarmowej.

Dalsza lektura

•    Nardelli B, Moore PA, Li Y, Hilbert DM (lipiec 2002). „Stymulator limfocytów B (BLyS): trychotomia terapeutyczna w leczeniu chorób limfocytów B”. Białaczka i chłoniak . 43 (7): 1367–73. doi : 10.1080/10428190290033297 . PMID 12389615 . S2CID 2521553 .
•    Zhou T, Zhang J, Carter R, Kimberly R (2003). „Autoimmunizacja BLyS i komórek B”. Biologia komórek B w autoimmunizacji . Aktualne kierunki w autoimmunizacji . Tom. 6. s. 21–37. doi : 10.1159/000066854 . ISBN 978-3-8055-7454-9 . PMID 12408045 .
•    Stohl W (2005). „Rola terapeutyczna antagonistów BLyS”. toczeń . 13 (5): 317–22. doi : 10.1191/0961203304lu1019oa . PMID 15230285 . S2CID 40631500 .
•   Quartuccio L, Fabris M, Ferraccioli G (2004). „[stymulator limfocytów B (BLyS) i monocyty: możliwa rola w chorobach autoimmunologicznych ze szczególnym uwzględnieniem reumatoidalnego zapalenia stawów]” . Reumatyzm . 56 (3): 143–6. doi : 10.4081/reumatismo.2004.143 . PMID 15470519 .
•   Sutherland AP, Mackay F, Mackay CR (grudzień 2006). „Kierowanie BAFF: immunomodulacja w chorobach autoimmunologicznych i chłoniakach”. Farmakologia i terapia . 112 (3): 774–86. doi : 10.1016/j.pharmthera.2006.06.002 . PMID 16863659 .
•   Bossen C, Schneider P (październik 2006). „BAFF, APRIL i ich receptory: struktura, funkcja i sygnalizacja” (PDF) . Seminaria z immunologii . 18 (5): 263–75. doi : 10.1016/j.smim.2006.04.006 . PMID 16914324 .
•   Brink R (październik 2006). „Regulacja samotolerancji komórek B przez BAFF”. Seminaria z immunologii . 18 (5): 276–83. doi : 10.1016/j.smim.2006.04.003 . PMID 16916609 .
•   Tangye SG, Bryant VL, Cuss AK, Good KL (październik 2006). „BAFF, April i zaburzenia ludzkich komórek B”. Seminaria z immunologii . 18 (5): 305–17. doi : 10.1016/j.smim.2006.04.004 . PMID 16916610 .
•   Treml LS, Crowley JE, Cancro MP (październik 2006). „Sygnatury receptora BLyS rozwiązują homeostatycznie niezależne przedziały wśród komórek B naiwnych i doświadczonych przez antygen” . Seminaria z immunologii . 18 (5): 297–304. doi : 10.1016/j.smim.2006.07.001 . PMID 16919470 .
•   Woodland RT, Schmidt MR, Thompson CB (październik 2006). „Homeostaza komórek BLyS i B”. Seminaria z immunologii . 18 (5): 318–26. doi : 10.1016/j.smim.2006.06.001 . PMID 16931037 .
•   Kalled SL (październik 2006). „Wpływ osi BAFF / BR3 na przeżycie komórek B, utrzymanie centrum rozmnażania i produkcję przeciwciał”. Seminaria z immunologii . 18 (5): 290-6. doi : 10.1016/j.smim.2006.06.002 . PMID 16931038 .
•   Mackay F, Leung H (październik 2006). „Rola systemu BAFF / APRIL na funkcję komórek T”. Seminaria z immunologii . 18 (5): 284–9. doi : 10.1016/j.smim.2006.04.005 . PMID 16931039 .
•    Bosello S, Pers JO, Rochas C, Devauchelle V, De Santis M, Daridon C, Saraux A, Ferraccioli GF, Youinou P (2007). „BAFF i reumatyczne choroby autoimmunologiczne: implikacje dla zarządzania i terapii chorób”. International Journal of Immunopathology and Pharmacology . 20 (1): 1–8. doi : 10.1177/039463200702000101 . PMID 17346422 . S2CID 46295467 .
•   Mukhopadhyay A, Ni J, Zhai Y, Yu GL, Aggarwal BB (czerwiec 1999). „Identyfikacja i charakterystyka nowej cytokiny, THANK, homologu TNF, który aktywuje apoptozę, czynnik jądrowy-kappaB i c-Jun-końcową kinazę NH2” . Journal of Biological Chemistry . 274 (23): 15978–81. doi : 10.1074/jbc.274.23.15978 . PMID 10347144 .
•   Moore PA, Belvedere O, Orr A, Pieri K, LaFleur DW, Feng P, Soppet D, Charters M, Gentz ​​R, Parmelee D, Li Y, Galperina O, Giri J, Roschke V, Nardelli B, Carrell J, Sosnovtseva S , Greenfield W, Ruben SM, Olsen HS, Fikes J, Hilbert DM (lipiec 1999). „BLyS: członek rodziny czynników martwicy nowotworów i stymulator limfocytów B” . nauka . 285 (5425): 260–3. doi : 10.1126/science.285.5425.260 . PMID 10398604 .
•    Tribouley C, Wallroth M, Chan V, Paliard X, Fang E, Lamson G, Pot D, Escobedo J, Williams LT (grudzień 1999). „Charakterystyka nowego członka rodziny TNF wyrażonej na komórkach prezentujących antygen”. Chemia biologiczna . 380 (12): 1443-7. doi : 10.1515/BC.1999.186 . PMID 10661873 . S2CID 26187605 .
•    Gross JA, Johnston J, Mudri S, Enselman R, Dillon SR, Madden K, Xu W, Parrish-Novak J, Foster D, Lofton-Day C, Moore M, Littau A, Grossman A, Haugen H, Foley K, Blumberg H, Harrison K, Kindsvogel W, Clegg CH (kwiecień 2000). „TACI i BCMA są receptorami dla homologu TNF zaangażowanego w chorobę autoimmunologiczną komórek B”. Natura . 404 (6781): 995–9. Bibcode : 2000Natur.404..995G . doi : 10.1038/35010115 . PMID 10801128 . S2CID 4323357 .
•    Shu HB, Johnson H (sierpień 2000). „Białko dojrzewania komórek B jest receptorem członka rodziny czynnika martwicy nowotworu TALL-1” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 97 (16): 9156–61. Bibcode : 2000PNAS...97.9156S . doi : 10.1073/pnas.160213497 . PMC 16838 . PMID 10908663 .

Linki zewnętrzne

• B-Cell + aktywacja + czynnik w National Library of Medicine w USA Nagłówki przedmiotów medycznych (MeSH)
• Lokalizacja ludzkiego genomu DTL i strona szczegółów genu DTL w przeglądarce genomu UCSC .
• Lokalizacja ludzkiego genomu TNFSF13B i strona szczegółów genu TNFSF13B w przeglądarce genomu UCSC .