Receptor czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów

CSF2RA
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów:
Identyfikatory
, CD116, CDw116, CSF2R, CSF2RAX, CSF2RAY, CSF2RX, CSF2RY, GM-CSF-R-alfa, GMCSFR, GMR, SMDP4, podjednostka alfa receptora czynnika stymulującego kolonie 2, alfaGMR, podjednostka alfa receptora czynnika stymulującego kolonie 2, GMR- alfa, GMCSFR-alfa, receptor czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Receptor czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów, znany również jako CD116 ( C lustre of Differentiation 116 ), jest receptorem dla czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów , który stymuluje wytwarzanie białych krwinek. W przeciwieństwie do M-CSF i G-CSF , które są specyficzne dla linii, GM-CSF i jego receptor odgrywają rolę we wcześniejszych stadiach rozwoju. Receptor znajduje się głównie na neutrofilach , eozynofilach i monocytów / makrofagów , jest także na komórkach progenitorowych CD34+ ( mieloblastach ) i prekursorach linii erytroidalnych i megakariocytów , ale tylko na początku ich rozwoju.

Jest to związane z dysfunkcją metabolizmu surfaktantu typu 4.

Struktura

Receptor czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów jest heterodimerem złożonym z co najmniej dwóch różnych podjednostek; łańcuch α i łańcuch β, który jest również obecny w receptorach dla IL-3 i IL-5 . Podjednostka α zawiera miejsce wiązania czynnika stymulującego tworzenie kolonii makrofagów granulocytów, ale łączy się z ligandem tylko z niskim powinowactwem. Łańcuch β bierze udział w przekazywaniu sygnału i tworzeniu kompleksu receptora o wysokim powinowactwie wraz z łańcuchem α. Ponadto połączenie podjednostek α ​​i β powoduje aktywację receptora.

łańcuch α

Gen dla łańcucha α znajduje się w regionie pseudoautosomalnym (PAR) chromosomów X i Y na samym końcu chromosomów, w pobliżu regionów telomerowych , a także w genach kodujących IL-3α, z którymi mają pewne podobieństwa. Wzdłuż genu znajduje się kilka miejsc wiązania regulujących transkrypcję ze wspólnymi motywami wiążącymi dla takich czynników transkrypcyjnych jak GATA, C/EBP lub NF-κB .

Łańcuch α to transbłonowe białko typu I o masie 80 kDa, składające się z 3 domen: zewnątrzkomórkowej, transbłonowej i cytoplazmatycznej. Dojrzały polipeptyd zawiera 378 aminokwasów - 298 aminokwasów w domenie zewnątrzkomórkowej, 26 w domenie transbłonowej, 54 w krótkim ogonie cytoplazmatycznym oraz 22 aminokwasowy długi peptyd sygnałowy, który jest odcinany podczas translacji. Domena zewnątrzkomórkowa zawiera domenę receptora cytokin do wiązania pokrewnego liganda z konserwowanymi resztami cysteiny, motywem WSXWS i 11 potencjalnymi miejscami N-glikozylacji oligosacharydów , które są ważne dla wiązania liganda i sygnalizacji. Domena cytoplazmatyczna jest zbudowana z krótkiego motywu bogatego w prolinę i nie ma wewnętrznej aktywności enzymatycznej. Podobna do takiego motywu jest również sekwencja Box1 w łańcuchu β.

łańcuch β

Łańcuch β jest kluczowy dla wzmocnienia powinowactwa wiązania z ligandem i przekazuje sygnał aktywowanego kompleksu receptorowego. Jest wspólny z innymi receptorami cytokin IL-3 i IL-5. Jego lokalizacja znajduje się na chromosomie 22. Otaczające sekwencje zapewniają miejsca wiązania kilku regulatorowych czynników transkrypcyjnych podobnych do tych dla łańcucha α (GATA, C/EBP, NF-κB). Podjednostka β tworzy dojrzały polipeptyd o długości 95 kDa i długości 800 aminokwasów z 3 domenami: zewnątrzkomórkową, transbłonową i cytoplazmatyczną. Domena zewnątrzkomórkowa zawiera domeny hematopoetyny, znane również jako moduły receptora cytokin, które można znaleźć w innych receptorach cytokin ( receptor hormonu wzrostu , receptor erytropoetyny ). W odległej części błony znajdują się zazwyczaj reszty cysteiny tworzące wiązania dwusiarczkowe, para proliny, która rozdziela domenę zewnątrzkomórkową na dwie fibronektyny typu III w siedmioniciowej strukturze β-baryłkowej . W regionie proksymalnym błony znajduje się zatem motyw WSXWS, tak jak w łańcuchu α. Domena cytoplazmatyczna służy jako przetwornik sygnału.

Warianty strukturalne

Łańcuch α może być modyfikowany w sposób potranskrypcyjny poprzez alternatywne składanie tworząc różne warianty mRNA . Splicing na 3´końcu tworzy transkrypt, w którym 25 aminokwasów w regionie C-końcowym jest całkowicie zastąpionych 35 nowymi aminokwasami. Takie białko jest funkcjonalne, ale 10 razy mniej obfite. W innym wariancie splicingu brakuje zarówno domen transbłonowych, jak i cytoplazmatycznych. Pozostała domena zewnątrzkomórkowa działa jako rozpuszczalny GM-CSFRα i została zidentyfikowana w szpiku kostnym , monocytach i makrofagach, łożysku i raku kosmówki komórki. Produkty splicingu na 5´-końcu znaleziono w pierwotnych komórkach krwiotwórczych i ostrej białaczki szpikowej .

Podjednostkę β można znaleźć w dwóch różnych izoformach: klasycznym białku pełnej długości i postaci alternatywnej z delecjami w domenie transbłonowej. Delecje skutkują skróconym peptydem z 23 oryginalnymi aminokwasami w proksymalnym regionie cytoplazmatycznym błony i 23 nowymi w C-końcowym ogonie. Ta krótsza izoforma nie jest w stanie przekazywać żadnych sygnałów, dlatego działa jako inhibitor ujemny. Znacznie zwiększona produkcja występuje w blastach od pacjentów z ostrą białaczką szpikową.

Transdukcja sygnału

Po dimeryzacji podjednostek α ​​i β, podjednostka β zostaje ufosforylowana na resztach tyrozyny w swojej domenie cytoplazmatycznej, gdzie wiele regionów uczestniczy w różnych mechanizmach sygnalizacji komórkowej dla proliferacji, różnicowania i przeżycia. Tworzenie kompleksu receptora o wysokim powinowactwie obejmuje specyficzne interakcje między obiema podjednostkami i ligandem. Interakcje pośredniczą następnie w zmianach konformacyjnych i późniejszej aktywacji receptora. Receptor działa albo w pojedynczym heterodimerze α1β1, albo w dimeryzowanych kompleksach α2β2 połączonych międzycząsteczkowymi wiązaniami dwusiarczkowymi. Dla pełnej aktywacji kluczowa jest oligomeryzacja receptora, który tworzy heksamer składający się z dwóch podjednostek GM-CSF, dwóch podjednostek α ​​i dwóch β lub dodekamer złożony z dwóch heksamerów.

W fosforylacji pośredniczą kinazy tyrozynowe , członkowie rodziny kinaz janusowych (JAK), które są konstytutywnie związane z domeną cytoplazmatyczną. Aktywowane kinazy następnie fosforylują reszty tyrozyny w domenie cytoplazmatycznej podjednostki β, tworząc w ten sposób miejsca dokowania dla białek sygnałowych zawierających domenę homologii Src 2 (SH2), takich jak Shc i STAT . Te interakcje wyzwalają dalsze szlaki sygnałowe, w zależności od lokalizacji fosforylowanych reszt tyrozyny w łańcuchu. Wiadomo, że proksymalna sekcja błony jest odpowiedzialna za proliferację poprzez aktywację STAT5 i c-myc. Dystalny odcinek błony jest następnie wymagany do różnicowania i przeżycia poprzez zapobieganie apoptozie i aktywację szlaków MAPK i PI3K .

Regulacja w dół transdukcji sygnału

Równocześnie z aktywacją receptora idzie w parze jego regulacja w dół, co zapobiega niepożądanej nadmiernej aktywacji. Mechanizmy kontrolujące mają głównie na celu hamowanie aktywności kinazy JAK przez SHP-1 z domeną wiążącą SH2 lub przez członków rodziny SOCS , którzy również posiadają domenę SH2. Po bezpośredniej ligacji z kinazą JAK pośredniczą w degradacji w proteasomie . Inną możliwością obniżenia poziomu jest degradacja fosforylowanej podjednostki β i późniejsza internalizacja kompleksu receptor/ligand. Szybkość takiego procesu dodatnio koreluje z ilością kompleksów ligand/receptor. Ponadto po stymulacji podjednostki β poziomy mRNA kodującego łańcuch α zmniejszają się, a ekspresja rozpuszczalnej podjednostki α ulega zwiększeniu. Rozpuszczalny GM-CSFRα sprzęga następnie wolne ligandy z podobnym powinowactwem jak receptor błonowy i zapobiega wiązaniu GM-CSF z powierzchnią komórki. GM-CSFRα można również odciąć od receptora błonowego.

Rola w rozwoju

Różna ekspresja podjednostek GM-CSFR na komórkach hematopoetycznych pośredniczy w dojrzewaniu różnych linii. Na przykład w spoczynkowych hematopoetycznych komórkach macierzystych łańcuch β ulega ekspresji na bardzo niskim poziomie, a ilość wzrasta wraz z początkowym różnicowaniem linii erytroidalnych, megakariocytów, granulocytów i monocytów. W pierwszych dwóch wymienionych liniach ekspresja ostatecznie zanika całkowicie, w granulocytach i monocytach utrzymuje się i nadal rośnie w trakcie ich różnicowania. W monocytach i głównie neutrofilach receptor reguluje proliferację, dojrzewanie i przeżycie całkowite.

Kinetyka receptora w niedojrzałych i dojrzałych komórkach szpiku w odpowiedzi na GM-CSF jest łatwo regulowana przez internalizację lub właśnie przez wspomnianą degradację i desensytyzację podjednostki β (głównie we wcześniejszym rozwoju hematopoetycznym).

Rola w patogenezie malarii

Wykazano, że wadliwe różnicowanie komórek dendrytycznych (DC) w malarii jest przynajmniej częściowo spowodowane dysregulacją GM-CSFR i modyfikacją GM-CSFR przez produkt lipoperoksydacji 4-HNE poprzez bezpośrednią interakcję z jego podjednostką CD116.

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Granulocyte-macrophage_colony-stimulating_factor_receptor&oldid=1121554680 ”