Receptor czynnika wzrostu fibroblastów 2

FGFR2
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, BBDS, BEK, BFR-1, CD332, CEK3, CFD1, ECT1, JWS, K-SAM, KGFR, TK14, TK25, receptor czynnika wzrostu fibroblastów 2 Identyfikatory
zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcja molekularna Komponent komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Receptor czynnika wzrostu fibroblastów 2 ( FGFR2 ), znany również jako CD332 ( klaster różnicowania 332), jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen FGFR2 rezydujący na chromosomie 10 . FGFR2 jest receptorem dla czynnika wzrostu fibroblastów .

Białko kodowane przez ten gen należy do rodziny receptorów czynnika wzrostu fibroblastów , w której sekwencja aminokwasowa jest wysoce konserwatywna między członkami iw trakcie ewolucji. Członkowie rodziny FGFR różnią się między sobą powinowactwem do ligandów i rozmieszczeniem w tkankach. Reprezentatywne białko pełnej długości składa się z regionu zewnątrzkomórkowego, składającego się z trzech domen immunoglobulinowych , pojedynczego hydrofobowego segmentu obejmującego błonę i cytoplazmatycznej domeny kinazy tyrozynowej . Zewnątrzkomórkowa część białka oddziałuje z czynnikami wzrostu fibroblastów, uruchamiając kaskadę dalszych sygnałów, ostatecznie wpływając na mitogenezę i różnicowanie . Ten konkretny członek rodziny jest receptorem o wysokim powinowactwie do kwaśnego, zasadowego i/lub czynnika wzrostu keratynocytów , w zależności od izoformy .

Funkcjonować

FGFR2 odgrywa ważną rolę w rozwoju embrionalnym i naprawie tkanek, zwłaszcza kości i naczyń krwionośnych. Podobnie jak inni członkowie receptorów czynnika wzrostu fibroblastów , receptory te sygnalizują przez wiązanie się z ich ligandem i dimeryzację (parowanie receptorów), co powoduje, że domeny kinazy tyrozynowej inicjują kaskadę sygnałów wewnątrzkomórkowych. Na poziomie molekularnym sygnały te pośredniczą w podziale, wzroście i różnicowaniu komórek.

izoformy

FGFR2 ma dwie naturalnie występujące izoformy, FGFR2IIIb i FGFR2IIIc, utworzone przez splicing trzeciej domeny podobnej do immunoglobuliny. FGFR2IIIb występuje głównie w ektodermy i wyściółce narządów śródbłonka , tj. skóry i narządów wewnętrznych. FGFR2IIIc znajduje się w mezenchymie , który obejmuje kość twarzoczaszki iz tego powodu mutacje tego genu i izoformy są związane z kraniosynostozą .

Interakcje

Wykazano, że receptor czynnika wzrostu fibroblastów 2 oddziałuje z FGF1 .

Splicowane izoformy różnią się jednak wiązaniem:

• FGFR2IIIb wiąże się z FGF-1 , -3 , -7 , -10 , -22
• FGFR2IIIc wiąże się z FGF-1, -2 , -4 , -6 , -8 , -9 , -17 i -18

Te różnice w wiązaniu nie są zaskakujące, ponieważ wiadomo, że ligand FGF wiąże się z drugą i trzecią domeną immunoglobuliny receptora.

Znaczenie kliniczne

Mutacje (zmiany) są związane z licznymi schorzeniami, które obejmują nieprawidłowy rozwój kości (np. zespoły kraniosynostozy) i raka.

Zespoły kraniosynostozy

• Zespół Aperta , najbardziej znany rodzaj akrocefalosyndaktylii , charakteryzujący się nieprawidłowościami czaszki i twarzy, takimi jak rozszczep podniebienia oraz dłoni i stóp.
• Zespół Antleya-Bixlera , charakteryzujący się zrostami trapezoidalnymi , twarzoczaszki i szkieletu plus kamptodaktylia ), dziedziczony jako cecha recesywna.
• Zespół Pfeiffera , inny typ akrocefalozyndaktylii, obejmuje szerokie kciuki i duże palce u stóp, dziedziczone w sposób autosomalny dominujący.
• Zespół Crouzona , zaburzenie twarzoczaszki bez problemów z ręką lub stopą. i potencjalny rozszczep podniebienia , dziedziczony jako cecha dominująca.
• Zespół Jacksona-Weissa

Rak

• Rak piersi , mutacja lub polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) w intronie 2 genu FGFR2 wiąże się z wyższym ryzykiem raka piersi; jednak ryzyko jest tylko nieznacznie zwiększone z około 10% ryzyka raka piersi w ciągu całego życia u przeciętnej kobiety w świecie uprzemysłowionym do 12-14% ryzyka u nosicielek SNP.

Mutacje zmiany sensu FGFR2 stwierdzono w raku endometrium i czerniaku .

Jako cel narkotykowy

AZD4547 jest inhibitorem kinazy tyrozynowej, którego celem jest FGFR1-3. Wykazano wczesne dowody skuteczności u z rakiem żołądka z wysokim poziomem amplifikacji FGFR2 (Cancer Discovery 2016). FPA144 jest przeciwciałem monoklonalnym , które wiąże się z FGFR2b (forma FGFR2) i zapobiega wiązaniu niektórych FGF. W 2014 roku rozpoczęto badanie kliniczne dotyczące leczenia guzów żołądka z nadekspresją FGFR2b. Innym podejściem ukierunkowanym na FGFR2 jest zastosowanie inhibitorów allosterycznych . Alofanib jest nowym, pierwszym w swojej klasie allosterycznym małocząsteczkowym inhibitorem FGFR2. Wiąże się z zewnątrzkomórkową domeną FGFR2 i ma hamujący wpływ na fosforylację indukowaną przez FGF2 . Główne zalety inhibitorów allosterycznych to wysoka selektywność i niska toksyczność [Tsimafeyeu et al. ESMO Azja 2016]. Wybrano protokół badania klinicznego fazy Ib dla warsztatów ECCO-AACR-EORTC-ESMO na temat metod klinicznych badań nad rakiem, lepiej znanych jako warsztaty „Flims”, a badanie kliniczne bezpieczeństwa i wstępnej skuteczności alofanibu zostanie rozpoczęte na początku 2017.

Mutacje

Mutacje FGFR2 są związane z zespołami kraniosynostozy , które są wadami rozwojowymi czaszki spowodowanymi przedwczesnym zespoleniem szwów czaszkowych i innymi cechami chorobowymi zgodnie z samą mutacją. Analiza anomalii chromosomowych u pacjentów doprowadziła do identyfikacji i potwierdzenia FGFR2 jako locus rozszczepu wargi i/lub podniebienia. Na poziomie molekularnym mutacje wpływające na FGFR2IIIc są związane z wyraźnymi zmianami w osteoblastów . Uważa się, że zmiana w sygnalizacji FGFR2 leży u podstaw zespołów kraniosynostozy. Do tej pory istnieją dwa mechanizmy zmienionej sygnalizacji FGFR2. Pierwszy związany jest z konstytutywną aktywacją FGFR, gdzie receptor FGFR2 zawsze sygnalizuje, niezależnie od ilości ligandu FGF. Mechanizm ten występuje u pacjentów z zespołem Crouzona i Pfeiffera. Drugi, związany z zespołem Aperta, to utrata specyficzności izoformy FGFR2, w wyniku czego receptor wiąże się z FGF, których normalnie nie wiąże.

Zobacz też

• Klaster zróżnicowania

Dalsza lektura

•    McKeehan WL, Kan M (wrzesień 1994). „Kompleks receptora czynnika wzrostu fibroblastów siarczanu heparanu: zależności struktura-funkcja”. Rozmnażanie i rozwój molekularny . 39 (1): 69–81, dyskusja 81–2. doi : 10.1002/mrd.1080390112 . PMID 7999363 . S2CID 6471340 .
•    Johnson DE, Williams LT (1993). Różnorodność strukturalna i funkcjonalna w wielogenowej rodzinie receptorów FGF . Postępy w badaniach nad rakiem. Tom. 60. s. 1–41. doi : 10.1016/S0065-230X(08)60821-0 . ISBN 978-0-12-006660-5 . PMID 8417497 .
•   Park WJ, Meyers GA, Li X, Theda C, Day D, Orlow SJ, Jones MC, Jabs EW (lipiec 1995). „Nowe mutacje FGFR2 w zespołach Crouzona i Jacksona-Weissa wykazują heterogeniczność alleliczną i zmienność fenotypową”. Genetyka molekularna człowieka . 4 (7): 1229–33. doi : 10.1093/hmg/4.7.1229 . PMID 8528214 .
•   Marie PJ, Debiais F, Haÿ E (2003). „Regulacja fenotypu ludzkiego osteoblastu czaszki przez sygnalizację FGF-2, FGFR-2 i BMP-2”. Histologia i histopatologia . 17 (3): 877–85. doi : 10.14670/HH-17.877 . PMID 12168799 .
•    Ibrahimi OA, Chiu ES, McCarthy JG, Mohammadi M (styczeń 2005). „Zrozumienie molekularnych podstaw zespołu Aperta”. Chirurgia plastyczna i rekonstrukcyjna . 115 (1): 264–70. doi : 10.1097/01.PRS.0000146703.08958.95 . PMID 15622262 . S2CID 23282194 .

Linki zewnętrzne

• Wpis GeneReviews/NIH/NCBI/UW dotyczący zespołów kraniosynostozy związanych z FGFR
• Fibroblast+Growth+Factor+Receptor+2 w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• FGFR2 w przeglądarce genomu UCSC .
• FGFR2 w przeglądarce genomu UCSC .