CD44

CD44
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, CDW44, CSPG8, ECMR-III, HCELL, HUTCH-I, IN, LHR, MC56, MDU2, MDU3, MIC4, Pgp1, cząsteczka CD44 (indyjska grupa krwi) Identyfikatory
zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcja molekularna Komponent komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Antygen CD44 jest glikoproteiną powierzchniową komórki zaangażowaną w interakcje komórka-komórka, adhezję i migrację komórek. U ludzi antygen CD44 jest kodowany przez gen CD44 na chromosomie 11. CD44 określa się jako HCAM ( cząsteczka adhezyjna komórek naprowadzających ), Pgp-1 ( glikoproteina fagocytarna -1), antygen Hermesa, receptor zasiedlania limfocytów, ECM-III i HUTCH-1.

Rozmieszczenie tkanek i izoformy

CD44 ulega ekspresji w wielu typach komórek ssaków. Standardowa izoforma , oznaczona jako CD44, zawierająca eksony 1–5 i 16–20, ulega ekspresji w większości typów komórek. Warianty składania CD44 zawierające eksony zmienne są oznaczone jako CD44v. Niektóre komórki nabłonkowe wykazują również ekspresję większej izoformy (CD44E), która obejmuje egzony v8–10.

Funkcjonować

CD44 uczestniczy w wielu różnych funkcjach komórkowych, w tym w aktywacji limfocytów , recyrkulacji i zasiedlaniu, hematopoezie i przerzutach nowotworu .

CD44 jest receptorem kwasu hialuronowego i może również wchodzić w interakcje z innymi ligandami , takimi jak osteopontyna , kolageny i metaloproteinazy macierzy (MMP). Funkcja CD44 jest kontrolowana przez jej potranslacyjne modyfikacje. Jedna krytyczna modyfikacja obejmuje dyskretne sialofukozylacje tworzące wiążącą selektynę glikoformę CD44 zwaną HCELL (od hematopoetic cell E-selectin/L-selectin Ligand). (patrz poniżej)

Transkrypty tego genu przechodzą złożony alternatywny splicing , w wyniku którego powstaje wiele funkcjonalnie różnych izoform ; jednak pełna długość niektórych z tych wariantów nie została określona. Alternatywny splicing jest podstawą strukturalnej i funkcjonalnej różnorodności tego białka i może być związany z przerzutami nowotworu. Warianty składania CD44 na komórkach raka okrężnicy wykazują sialofukozylowane glikoformy HCELL, które służą jako ligandy P-, L- i E-selektyny oraz receptory fibryny, ale nie fibrynogenu, w warunkach przepływu hemodynamicznego właściwych dla procesu przerzutów raka.

Transkrypcja genu CD44 jest przynajmniej częściowo aktywowana przez sygnalizację beta-kateniny i Wnt (również powiązaną z rozwojem guza).

HCELL

Glikoforma HCELL została pierwotnie odkryta na ludzkich hematopoetycznych komórkach macierzystych i blastach białaczkowych, a następnie została zidentyfikowana na komórkach rakowych. HCELL działa jako „ naprowadzający na kości ”, kierując migracją ludzkich hematopoetycznych komórek macierzystych i mezenchymalnych komórek macierzystych do szpiku kostnego. Inżynieria glikanów ex vivo powierzchni żywych komórek została wykorzystana do wymuszenia ekspresji HCELL na dowolnej komórce, która wyraża CD44. Glikozylacja CD44 również bezpośrednio kontroluje jego zdolność wiązania fibryny i unieruchomionego fibrynogenu.

Znaczenie kliniczne

Białko jest wyznacznikiem indyjskiego systemu grup krwi .

• CD44, wraz z CD25 , jest używany do śledzenia wczesnego rozwoju komórek T w grasicy .
• Ekspresja CD44 jest markerem wskaźnikowym dla efektorowych komórek T pamięci. Proliferację komórek pamięci (aktywację) można również badać in vitro za pomocą znakowania chemicznego CFSE .

Ponadto zmiany w CD44 są zgłaszane jako markery powierzchniowe komórek dla niektórych komórek macierzystych raka piersi i prostaty . W badaniach nad rakiem piersi ekspresja CD44+/CD24- jest powszechnie stosowana jako marker CSC piersi i służy do sortowania komórek raka piersi w populację wzbogaconą w komórki o cechach przypominających łodygę i była postrzegana jako wskaźnik zwiększonego czasu przeżycia w komórkach nabłonkowych pacjentki z rakiem jajnika .

Komórki endometrium u kobiet z endometriozą wykazują zwiększoną ekspresję wariantów składania CD44 i zwiększoną adhezję do komórek otrzewnej.

Izoformy wariantów CD44 są również istotne dla progresji raka płaskonabłonkowego głowy i szyi .

Przeciwciała monoklonalne przeciwko wariantom CD44 obejmują biwatuzumab dla v6.

CD44 w raku

CD44 to wielostrukturalna i wielofunkcyjna cząsteczka powierzchniowa komórki zaangażowana w proliferację komórek , różnicowanie komórek , migrację komórek , angiogenezę , prezentację cytokin , chemokin i czynników wzrostu odpowiednim receptorom oraz przyłączanie proteaz do błony komórkowej , a także w sygnalizację dla przeżycia komórek . Wszystkie te właściwości biologiczne są niezbędne dla fizjologicznej aktywności normalnych komórek, ale są również związane z patologiczną aktywnością komórek nowotworowych . Eksperymenty na zwierzętach wykazały, że celowanie w CD44 przez przeciwciała , antysensowne oligonukleotydy i białka rozpuszczalne w CD44 znacznie zmniejsza aktywność nowotworową różnych nowotworów , podkreślając terapeutyczny potencjał środków anty-CD44.

Wysokie poziomy cząsteczki adhezyjnej CD44 na komórkach białaczkowych są niezbędne do wytworzenia białaczki. Ponadto, ponieważ alternatywne składanie i modyfikacje potranslacyjne generują wiele różnych sekwencji CD44, w tym być może sekwencje specyficzne dla nowotworu, wytwarzanie środków specyficznych dla nowotworu anty-CD44 może być realistycznym podejściem terapeutycznym.

W wielu nowotworach ( wyjątkami są rak nerki i chłoniaki nieziarnicze ) wysoki poziom ekspresji CD44 nie zawsze wiąże się z niekorzystnym rokowaniem. Przeciwnie, w niektórych nowotworach regulacja w górę CD44 wiąże się z korzystnym wynikiem. Dotyczy to raka prostaty , gdzie wariant transkryptu CD44v5 (zawierający piąty ekson „v5”) wiąże się z lepszym rokowaniem (wydłużony czas do nawrotu po operacji). W raku prostaty wykluczenie eksonu v5 przez alternatywny splicing było związane z obecnością białka wiążącego RNA KHDRBS1 i zostało włączone w obecności zwiększonej ekspresji YTHDC1 lub metadheryny .

W innych przypadkach różne grupy badawcze analizujące tę samą chorobę nowotworową doszły do ​​sprzecznych wniosków dotyczących korelacji między ekspresją CD44 a rokowaniem choroby, prawdopodobnie z powodu różnic w metodologii. Problemy te muszą zostać rozwiązane przed zastosowaniem terapii anty-CD44 w ludzkich nowotworach.

Interakcje

Wykazano, że CD44 wchodzi w interakcje z:

• ARHGEF1 ,
• Ezrin , przez PIP2 ,
• Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (zależny od kwasu hialuronowego),
• fibryna i unieruchomiony fibrynogen ,
• fibronektyna ,
• FYN ,
• hialuronian ,
• Łck ,
• Osteopontyna
• selektyny i
• Źródło ,
• CD74 .

Dalsza lektura

•    Sackstein R (lipiec 2011). „Biologia CD44 i HCELL w hematopoezie:„ ścieżka 2-obwodnicy ”i inne pojawiające się perspektywy” . Aktualna opinia w hematologii . 18 (4): 239–48. doi : 10.1097/MOH.0b013e3283476140 . PMC 3145154 . PMID 21546828 .
•    Sackstein R (lipiec 2009). „Stereosubstytucja (GPS) zaprogramowana przez glikozylotransferazę w celu stworzenia HCELL: inżynieria planu migracji komórek” . Recenzje immunologiczne . 230 (1): 51–74. doi : 10.1111/j.1600-065X.2009.00792.x . PMC 4306344 . PMID 19594629 .
•   Sackstein R (maj 2004). „Szpik kostny jest podobny do skóry: HCELL i biologia naprowadzania hematopoetycznych komórek macierzystych” . The Journal of Investigative Dermatology . 122 (5): 1061-9. doi : 10.1111/j.0022-202X.2004.09301.x . PMID 15140204 .
•   Konstantopoulos K, Thomas SN (2009). „Komórki rakowe w tranzycie: interakcje naczyniowe komórek nowotworowych”. Roczny przegląd inżynierii biomedycznej . 11 : 177–202. doi : 10.1146/annurev-bioeng-061008-124949 . PMID 19413512 .
•    Günthert U (1994). „CD44: wiele izoform o różnych funkcjach”. Adhezja w zasiedlaniu i różnicowaniu leukocytów (PDF) . Aktualne tematy w mikrobiologii i immunologii . Tom. 184. s. 47–63. doi : 10.1007/978-3-642-78253-4_4 . ISBN 978-3-642-78255-8 . PMID 7508842 .
•   Yasuda M, Nakano K, Yasumoto K, Tanaka Y (2003). „CD44: funkcjonalne znaczenie dla stanu zapalnego i nowotworu”. Histologia i histopatologia . 17 (3): 945–50. PMID 12168806 .
•   Sun CX, Robb VA, Gutmann DH (listopad 2002). „Supresory nowotworowe białka 4.1: opanowanie przez FERM regulacji wzrostu” . Journal of Cell Science . 115 (Pt 21): 3991–4000. doi : 10.1242/jcs.00094 . PMID 12356905 .
•    Ponta H, Sherman L, Herrlich PA (styczeń 2003). „CD44: od cząsteczek adhezyjnych do regulatorów sygnalizacji”. Nature Recenzje Biologia komórki molekularnej . 4 (1): 33–45. doi : 10.1038/nrm1004 . PMID 12511867 . S2CID 19495756 .
•   Martin TA, Harrison G, Mansel RE, Jiang WG (maj 2003). „Rola kompleksu CD44 / ezrin w przerzutach raka”. Krytyczne recenzje w onkologii / hematologii . 46 (2): 165–86. doi : 10.1016/S1040-8428(02)00172-5 . PMID 12711360 .

Linki zewnętrzne

• Indyjski system grup krwi w BGMUT Blood Group Antigen Gene Mutation Database w NCBI , NIH
• Artykuły w IHOP .
• Lokalizacja ludzkiego genomu CD44 i strona szczegółów genu CD44 w przeglądarce genomu UCSC .