BTLA

BTLA
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory ,
identyfikatory zewnętrzne
	powiązane z limfocytami BTLA1, CD272, B i T
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS nie dotyczy
Ontologia genów Funkcje molekularne Składnik komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Tłumik limfocytów B i T lub BTLA (znany również jako klaster różnicowania 272 lub CD272 ) jest białkiem należącym do nadrodziny immunoglobulin CD28 (IgSF), które jest kodowane przez gen BTLA znajdujący się na 3. chromosomie człowieka. BTLA został po raz pierwszy odkryty w 2003 roku jako inhibitor Th1 i stał się trzecim członkiem CD28 IgSF. Jednak jego odkryty mediator wejścia wirusa opryszczki ligand lub HVEM (znany również jako członek nadrodziny receptora czynnika martwicy nowotworu 14 lub TNFRSF14) należy do nadrodziny receptora czynnika martwicy nowotworu (TNFRSF). To odkrycie było zaskakujące, ponieważ do czasu odkrycia HVEM uważano, że receptory i ligandy zawsze należą do tej samej rodziny.

Wyrażenie

BTLA jest szeroko wyrażany w różnych narządach. Należą do nich węzły chłonne , grasica i śledziona , w których można stwierdzić wysoką ekspresję BTLA. Wręcz przeciwnie, w narządach takich jak wątroba , nerki , serce , mózg i inne narządy wykrywana jest niska ekspresja lub jej brak . Jeśli weźmiemy pod uwagę określone populacje komórek, ekspresję BTLA można stwierdzić w komórkach T , komórkach B , DC i komórkach NKT . W większości z wymienionych komórek ekspresja BTLA zmienia się w zależności od różnych stadiów rozwojowych. Na przykład w komórkach T, w których BTLA jest najczęściej badany, BTLA ulega stabilnej ekspresji w naiwnych komórkach T , ekspresja następnie wzrasta, gdy komórka T jest stymulowana, ale po pełnej aktywacji ekspresja BTLA ponownie maleje.

Struktura

BTLA jest transbłonową glikoproteiną o długości 289 aminokwasów . Ma bardzo podobną budowę do PD-1 i CTLA-4 . Dlatego składa się z domeny zewnątrzkomórkowej, domeny transbłonowej i domeny cytoplazmatycznej. Domena cytoplazmatyczna jest niezbędna do sygnalizacji i składa się z 3 ważnych motywów: motywu rozpoznawania białka 2 związanego z receptorem czynnika wzrostu (Grb-2), motywu hamującego opartego na tyrozynie immunoreceptora (ITIM) i przełącznika opartego na tyrozynie immunoreceptora motyw (ITSM).

Funkcjonować

Biorąc pod uwagę powyższe motywy w części cytoplazmatycznej BTLA, oczywiste jest, że BTLA ma zdolności inhibicyjne i aktywacyjne. Powodem jest to, że poprzez ITIM rekrutuje SHP-1 lub SHP-2 , które działają jako fosfatazy i defosforylują tyrozynę , która hamuje aktywację immunologiczną. Z drugiej strony posiada również motyw rozpoznawania Grb-2, który rozpoznany przez białko Grb-2 promuje aktywację PI3K i który dodatkowo pośredniczy w proliferacji i przeżyciu komórek.

Jak stwierdzono powyżej, HVEM jest głównym ligandem BTLA, ale w przeciwieństwie do BTLA, HVEM jest w stanie oddziaływać również z innymi cząsteczkami, a mianowicie z CD160 i członkiem nadrodziny czynnika martwicy nowotworu 14 (TNFSF14), znanym również jako LIGHT . Interakcja HVEM i CD160 jest hamująca, ale interakcja z LIGHT jest stymulująca. Dlatego HVEM może również wywoływać zarówno stymulację, jak i hamowanie. Wzięte razem wydaje się, że cząsteczki CD160, BTLA, LIGHT i HVEM tworzą rodzaj sieci regulacyjnej.

komórka T

Zarówno BTLA, jak i HVEM ulegają ekspresji na naiwnych komórkach T. Ta kolokalizacja na pojedynczej komórce pozwala im na interakcję w cis (na tej samej komórce). Ta interakcja jest ważna w tolerancji immunologicznej, o czym świadczy fakt, że nokaut myszy BTLA nie jest w stanie rozwinąć tolerancji na wysokie dawki albuminy jaja kurzego. Co więcej, knockdown dowodzi również, że BTLA jest zbędny dla rozwoju komórek T, ponieważ nie wykryto żadnych nieprawidłowości w rozwoju komórek T.

Kiedy komórka T jest w pełni aktywowana, HVEM jest internalizowany, co umożliwia BTLA interakcję w sposób trans (z cząsteczkami na innych komórkach). Umożliwia to innym komórkom, które wyrażają HVEM, regulację aktywowanych komórek T. Komórki Treg wyrażają HVEM i są w stanie ułatwić tłumienie odporności poprzez interakcję z BTLA. Co więcej, zablokowanie BTLA wraz z PD-1 może pomóc w odwróceniu stanu wyczerpania, co dodatkowo dowodzi znaczenia BTLA jako cząsteczki hamującej. Jednak w niektórych przypadkach interakcja BTLA i HVEM może mieć odwrotny skutek. Na przykład w przypadku zakażenia wirusem krowianki Interakcja BTLA i HVEM sprzyja przeżywalności limfocytów T CD8+ i produkcji komórek pamięci.

Komórka B

Ekspresja BTLA w komórkach B jest mniej zbadana niż w komórkach T, ale jasne jest, że obwodowe komórki B wyrażają duże ilości BTLA, podczas gdy prekursory komórek B szpiku kostnego wyrażają mniejsze ilości BTLA. BTLA został powiązany z funkcją supresyjną w komórkach B i jego ekspresja nie jest konieczna do rozwoju komórek B, tak jak w komórkach T. Jednak niższa ekspresja BTLA na komórkach B u osób starszych sugeruje słabszą odpowiedź na szczepionkę przeciw grypie.

DC

BTLA można również znaleźć na DC, przy czym dojrzałe DC mają wyższą ekspresję BTLA, a niedojrzałe DC niższą. Podobnie jak w komórkach T i komórkach B, większość wyników pokazuje, że interakcja BTLA i HVEM hamuje dojrzewanie DC.

Znaczenie kliniczne

Nowotwory

W wielu przypadkach ekspresja BTLA wiąże się z niekorzystnymi wynikami, ponieważ np. hamuje funkcję ludzkich limfocytów T specyficznych dla raka CD8+. Tak jest na przykład w przypadku raka pęcherzyka żółciowego, gdzie limfocyty T BTLA+ CD8+ są związane z hamowaniem odporności przeciwnowotworowej. Podobnie limfocyty T BTLA+ CD8+ wykazują częściową dysfunkcję i zmniejszają wydzielanie IFN-γ u pacjentów z czerniakiem. Wydaje się zatem, że BTLA może być stosowany jako nowy cel terapii przeciwnowotworowej. Potwierdzeniem tej tezy jest fakt, że u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym blokowanie sygnalizacji BTLA zwiększa wydzielanie IFN-γ przez limfocyty T CD8+ i CD4+ . Jednak niektóre badania wykazały, że na przykład rak jelita grubego jest związany z niższą ekspresją BTLA i że niższa ekspresja BTLA jest związana ze słabą przeżywalnością. Sugeruje się, że nawet w niektórych przypadkach czerniaka limfocyty BTLA+ CD8+ mają związek z lepszymi wynikami terapii komórkami adopcyjnymi. Wydaje się zatem, że BTLA pełni raczej funkcję kontekstową. Fakt ten należy wziąć pod uwagę, jeśli BTLA ma być stosowany jako cel terapii przeciwnowotworowej.

Choroba zakaźna

Podobnie jak w przypadku nowotworów, BTLA wydaje się być głównie cząsteczką hamującą, jak np. w przypadku gruźlicy płuc , gdzie ekspresja BTLA w limfocytach T CD4+ i CD8+ jest związana z progresją choroby. Podobne wyniki można zaobserwować podczas infekcji robakami pasożytniczymi. Kiedy myszy są zakażone przez Strongyloides ratti, myszy z nokautem BTLA szybciej eliminują pasożyta z jelita, prawdopodobnie poprzez produkcję IL-9 . Ponadto wydaje się, że BTLA negatywnie wpływa również na przebieg infekcji wirusowych. Podczas przewlekłego zapalenia wątroby typu B BTLA upośledza odpowiedź limfocytów T, a co więcej blokowanie BTLA prowadzi do proliferacji limfocytów T i zwiększonej produkcji cytokin. Jednak, jak już wspomniano, w niektórych przypadkach BTLA wydaje się odgrywać rolę stymulującą. Tak jest w przypadku wyżej wspomnianej gruźlicy płuc, w której limfocyty T BTLA+ αβ mają głównie fenotyp pamięci centralnej i zwalczają Mycobacterium tuberculosis . Kolejnym przykładem jest infekcja wirusem krowianki, podczas której delecja BTLA lub HVEM powoduje niestabilność i wczesną apoptozę limfocytów T CD8+.

Dalsza lektura

•   Pao LI, Bedzyk WD, Persin C, Cambier JC (luty 1997). „Cele molekularne CD45 w transdukcji sygnału receptora antygenu komórek B”. Journal of Immunology . 158 (3): 1116–24. PMID 9013950 .
•   Pao LI, Cambier JC (marzec 1997). „Syk, ale nie Lyn, rekrutacja do receptora antygenu komórek B i aktywacja po stymulacji komórek CD45-B”. Journal of Immunology . 158 (6): 2663–9. PMID 9058799 .
•    Vilen BJ, Famiglietti SJ, Carbone AM, Kay BK, Cambier JC (lipiec 1997). „Odczulanie receptora antygenu komórek B: przerwanie sprzężenia receptora z aktywacją kinazy tyrozynowej” . Journal of Immunology . 159 (1): 231–43. PMC 3931421 . PMID 9200459 .
•   Gavrieli M, Watanabe N, Loftin SK, Murphy TL, Murphy KM (grudzień 2003). „Charakterystyka motywów wiążących fosfotyrozynę w domenie cytoplazmatycznej atenuatora limfocytów B i T wymaganych do asocjacji z białkowymi fosfatazami tyrozynowymi SHP-1 i SHP-2”. Komunikaty dotyczące badań biochemicznych i biofizycznych . 312 (4): 1236–43. doi : 10.1016/j.bbrc.2003.11.070 . PMID 14652006 .
•    Sedy JR, Gavrieli M, Potter KG, Hurchla MA, Lindsley RC, Hildner K i in. (styczeń 2005). „Tłumik limfocytów B i T reguluje aktywację komórek T poprzez interakcję z mediatorem wejścia wirusa opryszczki”. Immunologia przyrody . 6 (1): 90–8. doi : 10.1038/ni1144 . PMID 15568026 . S2CID 23871512 .
•    Gonzalez LC, Loyet KM, Calemine-Fenaux J, Chauhan V, Wranik B, Ouyang W, Eaton DL (styczeń 2005). „Interakcja koreceptora między członkami rodziny receptorów CD28 i TNF, atenuatorem limfocytów B i T oraz mediatorem wejścia wirusa opryszczki” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 102 (4): 1116–21. Bibcode : 2005PNAS..102.1116G . doi : 10.1073/pnas.0409071102 . PMC 544343 . PMID 15647361 .
•    Cheung TC, Humphreys IR, Potter KG, Norris PS, Shumway HM, Tran BR i in. (wrzesień 2005). „Rozbieżne ewolucyjnie wirusy opryszczki modulują aktywację komórek T, celując w szlak kosygnalizacyjny mediatora wejścia wirusa opryszczki” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 102 (37): 13218-23. Bibcode : 2005PNAS..10213218C . doi : 10.1073/pnas.0506172102 . PMC 1201609 . PMID 16131544 .
•   Compaan DM, Gonzalez LC, Tom I, Loyet KM, Eaton D, Hymowitz SG (listopad 2005). „Tłumienie aktywności limfocytów: struktura krystaliczna kompleksu BTLA-HVEM” . Journal of Biological Chemistry . 280 (47): 39553–61. doi : 10.1074/jbc.M507629200 . PMID 16169851 .
•   Otsuki N, Kamimura Y, Hashiguchi M, Azuma M (czerwiec 2006). „Ekspresja i funkcja atenuatora limfocytów B i T (BTLA / CD272) na ludzkich komórkach T”. Komunikaty dotyczące badań biochemicznych i biofizycznych . 344 (4): 1121-7. doi : 10.1016/j.bbrc.2006.03.242 . PMID 16643847 .
•   Wang XF, Chen YJ, Wang Q, Ge Y, Dai Q, Yang KF i in. (luty 2007). „Wyraźna ekspresja i hamująca funkcja atenuatora limfocytów B i T na ludzkich komórkach T”. antygeny tkankowe . 69 (2): 145–53. doi : 10.1111/j.1399-0039.2006.00710.x . PMID 17257317 .

Linki zewnętrzne

• BTLA+białko+człowiek w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• Lokalizacja ludzkiego genomu BTLA i strona szczegółów genu BTLA w przeglądarce genomu UCSC .
• Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : Q7Z6A9 (tłumik limfocytów B i T) w PDBe-KB .

Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .