E-selektyna
| WYBIERZ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , CD62E, ELAM, ELAM1, ESEL, LECAM2, selectin E, selectin-e | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
E-selektyna , znana również jako członek rodziny E podobny do antygenu CD62 (CD62E), cząsteczka adhezji śródbłonka-leukocytów 1 (ELAM-1) lub cząsteczka adhezji komórek leukocytów-śródbłonka 2 (LECAM2), jest cząsteczką adhezji komórek selektyny wyrażaną tylko na komórki śródbłonka aktywowane przez cytokiny . Podobnie jak inne selektyny , odgrywa ważną rolę w stanach zapalnych . U ludzi selektyna E jest kodowana przez gen SELE .
Struktura
Selektyna E ma strukturę kasety: N-końcowa domena lektynowa typu C , domena podobna do EGF (naskórkowego czynnika wzrostu), 6 jednostek domeny Sushi (powtórzenie SCR), domena transbłonowa (TM) i wewnątrzkomórkowa cytoplazmatyczna ogon (cyto). Trójwymiarową strukturę regionu wiążącego ligand ludzkiej E-selektyny określono z rozdzielczością 2,0 Å w 1994 r. Struktura ujawnia ograniczony kontakt między dwiema domenami i koordynację Ca 2+, której nie przewidziano na podstawie innych lektyn typu C . Analiza struktury/funkcji wskazuje określony region i specyficzne łańcuchy boczne aminokwasów, które mogą być zaangażowane w wiązanie ligandu. Selektyna E związana z tetrasacharydem sialilo-Lewis X (SLe X ; NeuNAcα2,3Galβ1,4[Fucα1,3]GlcNAc) została rozwiązana w 2000 roku.
Gen i regulacja
U ludzi selektyna E jest kodowana przez gen SELE . Jego domena lektynowa typu C, podobna do EGF, powtórzenia SCR i domeny transbłonowe są kodowane przez oddzielne eksony, podczas gdy domena cytozolowa selektyny E pochodzi z dwóch egzonów. Locus E-selektyny flankuje L-selektyny na chromosomie 1.
W odróżnieniu od P-selektyny , która jest przechowywana w pęcherzykach zwanych ciałkami Weibela-Palade'a , E-selektyna nie jest przechowywana w komórce i musi być transkrybowana, tłumaczona i transportowana na powierzchnię komórki. Wytwarzanie selektyny E jest stymulowane przez ekspresję selektyny P, która z kolei jest stymulowana przez czynnik martwicy nowotworu α ( TNFα ), interleukinę-1 ( IL-1 ) i lipopolisacharyd ( LPS ). Ekspresja E-selektyny na powierzchni komórki śródbłonka trwa około dwóch godzin po rozpoznaniu cytokin . Maksymalna ekspresja E-selektyny występuje około 6–12 godzin po stymulacji cytokinami, a poziom wraca do wartości wyjściowych w ciągu 24 godzin.
Stwierdzono również, że siły ścinające wpływają na ekspresję E-selektyny. Wysokie ścinanie laminarne wzmacnia ostrą odpowiedź komórek śródbłonka na interleukinę-1β w komórkach śródbłonka naiwnych lub kondycjonowanych ścinaniem, co można znaleźć w patologicznym ustawieniu uszkodzenia niedokrwiennego / reperfuzyjnego , jednocześnie nadając szybką regulację w dół selektyny E w celu ochrony przed przewlekłym stanem zapalnym.
że fitoestrogeny , związki roślinne o aktywności biologicznej podobnej do estrogenów, takie jak genisteina , formononetyna , biochanina A i daidzeina , a także mieszanina tych fitoestrogenów, są w stanie zredukować selektynę E oraz VCAM-1 i ICAM-1 na komórkach powierzchni iw supernatancie hodowli.
Ligandy
E-selektyna rozpoznaje i wiąże sialowane węglowodany obecne na powierzchni białek niektórych leukocytów . Ligandy E-selektyny są wyrażane przez neutrofile, monocyty, eozynofile, limfocyty T-podobne z efektem pamięci i komórki NK . Każdy z tych typów komórek znajduje się w ostrych i przewlekłych miejscach zapalnych w związku z ekspresją E-selektyny, co implikuje E-selektynę w rekrutacji tych komórek do takich miejsc zapalnych.
Węglowodany te obejmują członków rodzin Lewis X i Lewis A występujących na monocytach , granulocytach i limfocytach T.
Glikoproteina ESL-1, obecna na neutrofilach i komórkach szpiku, była pierwszym opisanym przeciwreceptorem dla selektyny E. Jest to wariant glikoreceptora kinazy tyrozynowej FGF, co zwiększa prawdopodobieństwo, że jego wiązanie z E-selektyną bierze udział w inicjowaniu sygnalizacji w związanych komórkach.
P-selektyny ( PSGL-1 ) pochodzący z ludzkich neutrofili jest również wysokowydajnym ligandem dla eksprymowanej w śródbłonku selektyny E w przepływie. Pośredniczy w toczeniu leukocytów na aktywowanym śródbłonku otaczającym stan zapalny tkanki.
Zarówno ESL-1, jak i PSGL-1 powinny zawierać sialil Lewis a/x w celu wiązania selektyn E/P.
Stwierdzono, że selektyna E pośredniczy w adhezji komórek nowotworowych do komórek śródbłonka, wiążąc się z ligandami selektyny E na komórkach nowotworowych. Ligandy E-selektyny odgrywają również rolę w przerzutach raka. Rola tych dwóch ligandów E-selektyny w przerzutach in vivo jest słabo zdefiniowana i wymaga zdecydowanego wykazania. PSGL-1 wykryto na powierzchni komórek raka prostaty z przerzutami do kości, co sugeruje, że może odgrywać funkcjonalną rolę w tropizmie kości komórek raka prostaty.
W komórkach nowotworowych CD44 , receptor śmierci-3 (DR3), LAMP1 i LAMP2 zidentyfikowano jako ligandy selektyny E obecne na komórkach raka okrężnicy, a CD44v, Mac2-BP i gangliozydy zidentyfikowano jako ligandy selektyny E obecne na komórkach piersi Komórki nowotworowe.
Na ludzkich neutrofilach glikosfingolipid NeuAcα2-3Galβ1-4GlcNAcβ1-3[Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAcβ1-3]2[Galβ1-4GlcNAcβ1-3]2Galβ1-4GlcβCer (i blisko spokrewnione struktury) są funkcjonalnymi receptorami E-selektyny.
Funkcjonować
Rola w stanach zapalnych
Podczas stanu zapalnego selektyna E odgrywa ważną rolę w rekrutacji leukocytów do miejsca urazu. Miejscowe uwalnianie cytokin IL-1 i TNF-α przez makrofagi w tkance objętej stanem zapalnym indukuje nadekspresję selektyny E na komórkach śródbłonka pobliskich naczyń krwionośnych. Leukocyty we krwi wyrażające właściwy ligand będą wiązać się z niskim powinowactwem z E-selektyną, również pod wpływem naprężeń ścinających przepływu krwi, powodując „toczenie się” leukocytów wzdłuż wewnętrznej powierzchni naczynia krwionośnego w miarę tworzenia i przerywania tymczasowych interakcji.
W miarę postępu reakcji zapalnej chemokiny uwalniane przez uszkodzoną tkankę dostają się do naczyń krwionośnych i aktywują toczące się leukocyty, które są teraz w stanie ściśle związać się z powierzchnią śródbłonka i rozpocząć drogę do tkanki.
P-selektyna ma podobną funkcję, ale ulega ekspresji na powierzchni komórek śródbłonka w ciągu kilku minut, ponieważ jest przechowywana w komórce, a nie produkowana na żądanie.
Rola w raku
E-selektyna została po raz pierwszy odkryta jako receptor przezbłonowy indukowany w komórkach śródbłonka po stymulacji zapalnej, która pośredniczy w adhezji monocytów lub komórek białaczkowych HL60. Doprowadziło to do hipotezy, że komórki nowotworowe wydzielają cytokiny zapalne, takie jak IL-1β lub TNFα , w celu indukowania selektyny E w odległych miejscach przerzutów . Ta indukcja umożliwiłaby zatrzymanie krążących komórek nowotworowych w miejscach stymulowanych, przetaczanie się wzdłuż aktywowanego śródbłonka, wynaczynienie i tworzenie przerzutów . Od tego czasu badania wykazały, że wiązanie selektyny E z komórkami raka okrężnicy koreluje ze wzrostem potencjału przerzutowego, a komórki nowotworowe wielu typów nowotworów wiążą selektynę E przy użyciu glikoprotein lub ligandów glikolipidowych, które normalnie ulegają ekspresji na komórkach odpornościowych. W badaniach opisano dalej mechanistyczną kaskadę, w której komórki nowotworowe najpierw wiążą selektynę E przy szybkościach przepływu ścinającego: wiązanie selektyny E skutkuje interakcją przypominającą rzep, umożliwiając komórkom rakowym zaangażowanie wiązania integryny o wyższym powinowactwie, co ostatecznie skutkuje ścisłym wiązaniem między guzem komórki i aktywowany śródbłonek.
Chociaż liczne dowody in vitro i kliniczne nadal potwierdzają tę hipotezę przerzutów raka za pośrednictwem selektyny E, badania przerzutów raka in vivo wykazały, że nokaut selektyny E tylko w minimalnym stopniu wpływa na adhezję komórek białaczkowych do kości bezpośrednio po wstrzyknięciu. podczas gdy genetyczna delecja selektyny E nie wpływa na eksperymentalne przerzuty do płuc. Ponadto badania wykazały również, że wzrost guza pierwotnego jest zwiększony u myszy z nokautem selektyny E. Ten paradoks został niedawno rozwiązany przez trzy badania wykazujące, że E-selektyna jest konstytutywnie wyrażana tylko w śródbłonku szpiku kostnego, gdzie uważa się, że pełni funkcje niezbędne do hematopoezy . które są przechwytywane w szczególności przez komórki dające przerzuty do kości, a nie w inne miejsca. Dane te potwierdzają trwające wysiłki kliniczne mające na celu zahamowanie przerzutów raka piersi do kości za pomocą środków blokujących selektynę E. Złożoność biologii liganda selektyny E może również odgrywać rolę w tych rozbieżnych wynikach in vitro i in vivo . Co najmniej 15 różnych substratów glikoproteinowych i glikolipidowych dla E-selektyny opisano na różnych komórkach nowotworowych, podczas gdy wykazano, że tylko n-glikan Glg1 (Esl1) pośredniczy w przerzutach do kości. Inne ligandy lub ich kombinacje mogą powodować różne mechanizmy podczas przerzutów raka.
Poza bezpośrednią interakcją z komórkami nowotworowymi, indukcja E-selektyny w odpowiedzi na cytokiny wydzielane lokalnie przez komórki nowotworowe umożliwia specyficzne celowanie w nowotwór nanocząstek lub tioaptamerów sprzężonych z sLeX zawierających ładunki przeciwnowotworowe. Ponadto selektyna E może również działać w celu rekrutacji monocytów do guzów pierwotnych lub przerzutów do płuc w celu promowania zapalnego mikrośrodowiska pronowotworowego. Blokowanie tych interakcji lub umożliwienie przemieszczania CAR-T do miejsc E-selektyny może być obiecujące dla przyszłego rozwoju terapeutycznego.
Znaczenie patologiczne
Krytyczna choroba polineuropatia
W przypadkach podwyższonego poziomu glukozy we krwi, na przykład w sepsie, ekspresja E-selektyny jest wyższa niż normalnie, co skutkuje większą przepuszczalnością mikrokrążenia. Większa przepuszczalność prowadzi do obrzęku (obrzęku) śródbłonka szkieletu ( wyściółki naczyń krwionośnych), co powoduje niedokrwienie mięśni szkieletowych (ograniczenie dopływu krwi) i ostatecznie martwicę (śmierć komórki). Ta podstawowa patologia jest przyczyną objawowej choroby krytycznej polineuropatii (CIPNM). Tradycyjne chińskie leki ziołowe, takie jak berberyna, obniżają poziom E-selektyny.
Przywiązanie patogenu
Badanie pokazuje, że adhezja Porphyromonas gingivalis do komórek śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej wzrasta wraz z indukcją ekspresji E-selektyny przez TNF-α . Przeciwciało przeciwko E-selektynie i sialilo-Lewis X tłumiło przyleganie P. gingivalis do stymulowanych HUVEC . Mutanty P. gingivalis pozbawione białek podobnych do OmpA Pgm6/7 miały zmniejszone przyleganie do stymulowanych HUVEC, ale mutanty z niedoborem fimbrii nie zostały dotknięte. Adhezja P. gingivalis , w której pośredniczy E-selecyna, aktywowała egzocytozę śródbłonka . Wyniki te sugerują, że interakcja między selektyną E gospodarza a patogenem Pgm6/7 pośredniczy w przyleganiu P. gingivalis do komórek śródbłonka i może wywoływać zapalenie naczyń.
Ostry zespół wieńcowy
Immunohistochemiczna ekspresja E-selektyny i PECAM-1 była znacząco zwiększona w błonie wewnętrznej we wrażliwych blaszkach z grupy ostrego zespołu wieńcowego (ACS), zwłaszcza w neowaskularnych komórkach śródbłonka, i dodatnio skorelowana z gęstością komórek zapalnych, co sugeruje, że PECAM-1 i E- selektyna może odgrywać ważną rolę w reakcji zapalnej i rozwoju wrażliwej płytki nazębnej. Polimorfizm E-selektyny Ser128Arg jest związany z OZW i może być czynnikiem ryzyka OZW.
Indukcja za pośrednictwem nikotyny
Palenie jest silnie skorelowane ze zwiększonym prawdopodobieństwem miażdżycy poprzez wywoływanie dysfunkcji śródbłonka. Wykazano, że w komórkach śródbłonka różne cząsteczki adhezji komórkowej, w tym selektyna E, są regulowane w górę po ekspozycji na nikotynę , uzależniający składnik dymu tytoniowego. Stymulowana nikotyną adhezja monocytów do komórek śródbłonka jest zależna od aktywacji regulowanego przez α7-nAChRs , β-Arr1 i cSrc wzrostu transkrypcji genu E-selektyny za pośrednictwem E2F1 . Dlatego środki takie jak RRD-251, które mogą celować w aktywność E2F1, mogą mieć potencjalne korzyści terapeutyczne przeciwko miażdżycy tętnic wywołanej dymem papierosowym.
Tętniak mózgu
Stwierdzono również, że ekspresja E-selektyny wzrosła w ludzkich tkankach pękniętego tętniaka mózgu . E-selektyna może być ważnym czynnikiem zaangażowanym w proces powstawania i pękania tętniaka mózgu, poprzez promowanie stanu zapalnego i osłabienie ścian tętnic mózgowych.
Jako biomarker
E-selektyna jest również nowym biomarkerem potencjału przerzutowego niektórych nowotworów, w tym raka jelita grubego i nawrotów.
Linki zewnętrzne
- E-Selectin w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
|
Galeria WP
| |
|---|---|
|
